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1、杂环化合物的合成 Synthesis of Heterocyclic Compounds 中国药科大学 姚其正,概 述 从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的2/3为杂环化合物；主要是含N、O、S和P杂原子的环化物；这些杂原子替换了原有环化物中的C原子后，使环化物的物理、化学性质发生了变化。 本章主要介绍一些含N芳香杂环化合物的合成。,第一节 环合策略和环合反应原理 1、环合策略 结构剖析-逆向分析-环合方式选择-确定合成路线.,2、环合反应原理(环合方法学) 1)环合中最常用的反应类型缩合反应,应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合成中介绍。,呋喃,2)环加成反应 (1)分
2、子内环加成电环化反应 即分子内的周环反应(Pericyclic Reactions) ，发生键的协同重组，这一反应在杂环化合物的合成中有所使用，有必要了解。,补充复习知识: 分子轨道的对称性,4n个-电子体系,4n+2个-电子体系,M1面的对称性,丁二烯,C2轴的对称性,M1面的对称性,环丁烯,C2轴的对称性,分子轨道对称性的意义,对m1的对称性：对称、反对称、对称、反对称 对C2的对称性：反对称、对称、反对称、对称 对称性交替变化的规律，对于讨论周环反应过程的立体化学选择规则和特点十分重要。 分子轨道必须具有对称性，不能用非对称的分子轨道。,前线轨道理论,1952年，福井谦一，前线电子，前线
3、轨道，前线轨道理论。 Highest occupied molecular orbital (HOMO)最高已占轨道 Lowest unoccupied molecular orbital (LUMO)最低未占轨道 Frontier molecular orbitals前线轨道 HOMO, LUMO,前线轨道理论要点,前线电子的作用类似于单个原子中的价电子。 前线轨道在分子反应中起着主要作用。 HOMO对电子的束缚较松弛，具有电子供体的性质。 LUMO对电子的亲和力较强，具有电子受体的性质。,分子轨道对称守恒原理,1970年, Woodward-Hoffmann 要点： 化学反应是分子轨道进行
4、重新组合的过程，在一个协同反应中，分子轨道的对称性是守恒的，即由原料到产物，轨道的对称性始终不变。 分子轨道的对称性控制着整个反应的进程。,电环化反应 Electrocyclic Reactions,开链-电子体系末端形成一个单键而关环或其逆反应。,(+),4n个电子体系,轨道对称性,加热 光照,4n+2个电子体系,轨道对称性,加热 光照,电环化反应的规律,4n个-电子体系 加热：顺旋，对称性允许 光照：对旋，对称性允许 4n+2个-电子体系加热：对旋，对称性允许 光照：顺旋，对称性允许,虽然用上述规律与方法进行反应的解释过于粗略与简单， 但这问题不大，因为我们得到了正确的结果：对产品结构的
5、预测；根据原料结构，应用不用条件，得到目标产物。,(2)分子间环加成 a.加成类型 由成环的大小，形成键的数量，以及环原子的数量来划分,b.分子间环加成的过程 不管那种环加成都可概括成两种途径，下面以1,3-环加成为例说明这两途径：,c.环加成反应的理论基础： Woodward-Hoffmann规则和前线轨道理论,第二节 吡啶衍生物的合成 1、吡啶类药物,二氢吡啶类(Dihydropyridine, DHP，或称： Dipine类药物) 硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、尼伐地平、等,其它含孤立吡啶芳环的合成药，如： 烟酸(维生素类，治疗肝胆道疾病)、异烟肼类抗结核病药物、维生
6、素VB6、驱虫啶、等：,2、吡啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyridines) 1) From 1,5-dicarbonyl compounds (直接环合法) 常用1,5-戊二醛衍生物作起始物,举例：,也可以戊烯二酮(醛)作起始物：,1,5-二醛类化合物制备不易，工业上常用1,5-二羧酸作原料，但仅能制得2,6-二羟基吡啶类化合物，如：,2) Hantzsch Synthesis (from aldehyde, two moles of -dicarbonyl compounds) 由Hantzsch于1882年发明的，主要用于对称性吡啶衍生物的合成。,Hantzs
7、ch法近一个世纪后成为合成Dipine类二氢吡啶(DHP)类钙通道调节剂抗高血压、心绞痛与心衰药物的首选方法，如硝苯地平的合成：,3) Unsymmetrical pyridine Synthesis，又称：Hantzsch变易法，或Guareschi-Thorpe pyridine Synthesis,上式常被称为：Bohlmann-Rahtz pyridine Synthesis,上式亦常被称为：Kroehnke pyridine Synthesis,4) By Aza-Diels-Alder Reaction,合成吡啶方法归纳,第三节 喹啉衍生物的合成 1、概 述,2、常用合成方法 常用
8、苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法设计可分为五大类(见下图)，I和II类合成法应用较多。,3、喹啉衍生物的合成 (Synthesis of Quinolines) 1) From arylamines and 1,3-dicarbonyl compounds a) The Combes Synthesis (I 类合成法),b) Conrad-Limpach-Knorr Synthesis (I 类合成法) 以-酮酸酯代替a)中的1,3-二羰基衍生物与苯胺反应：,氯喹中间体,Kinetic control vs. thermodynamic control,Low T- kinetic
9、control High T- thermodynamic control,2) From arylamines and ,-unsaturated carbonyl compounds (I 类合成法) a) The Skraup Synthesis（斯克洛浦-合成法） ：将芳香族伯胺与甘油同硫酸和一种氧化剂（如：硝基苯、五氧化二砷、氧化铁等）一起加热，甘油首先脱水形成丙烯醛，再与芳胺缩合，经芳构化(氧化)得喹啉及其衍生物。,反应过程见下页,芳构化(氧化),b) The Doebner-Von Miller Variation ,-unsaturated aldehydes or keton
10、es are used in place of glycerol in a).,原始的 Doebner-Von Miller Methode 如下，反应中应用了两分子苯胺，其中一个与醛基反应成亚胺，以利环合：,3) From Ortho-acylanilines (II类合成法) a) The Friedlnder Synthesis,e.g.:,b) The Pfitzinger Synthesis,4) V类型的喹啉合成法 喹诺酮类抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的路线如下：,合成喹啉方法归纳,第四节 吲哚衍生物的合成 (Ring Synthesis of Indols),
11、1、吲哚的化学合成,1)Fischer吲哚合成法(1883年) -用醛或酮的芳腙制备,2)用邻-(2-氧代烷基)苯胺制备,3)用-芳氨基羰基化合物制备,4)用N-烯丙基邻卤芳胺制备,Heck Reaction:,第五节 嘧啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyrimidines) 1、引言 含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数量为最多，同时几乎复盖所有的药物种类，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶类，镇静和催眠用的巴比土酸类，抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶类药物，以及维生素类(如VB6)等，所以，掌握合成嘧啶类化
12、合物的方法与原理极为重要。,Trimethoprim (三甲氧基苄二氨基嘧啶) 抗菌药,Pyrimethamine (乙胺嘧啶) 抗疟药,2、嘧啶的化学合成 根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为下列三种类型，最好的嘧啶合成路径为类型，事实上也是类型最常用，它是由N-C-N和C-C-C两部分参与缩合。,1) 类型的合成法 对于类型的缩合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物与N-C-N胺类化合物为原料，在缩合过程中，可发生氨基对羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻，进行脱水、脱醇或脱HX的缩合；也可发生氨基直接亲核加成到腈基或极性的双键上。其反应通式如下：,式中：A
13、= H, 烷基, 芳基, OH, OR, SH, NH2, NHR, NR2； E, E = CHO, COR, COOR, CN, CH(OR)2,CH(SR)2等； X, X = H, 烷基, 芳基, OH, NH2, SH,上式为这一类型嘧啶合成法的总结，式中的E,E可以同时为相同功能基团，即E=E。这样的三碳化合物有如：1,3-二醛、1,3-二酮、1,3-二酯、1,3-二腈等。E和E也可分别为不同的功能基团，即EE ，这样的三碳原料有如：1,3-醛酮、1,3-醛酯、1,3-酮酯、1,3-醛腈、1,3-酮腈等。 总之， 是带有两个缺电子碳中心的三碳化合物。当 中的中间碳上有取代基Y时，则
14、环合后嘧啶环的C-5位上存在该取代基Y(H)，这是合成某些5-取代嘧啶的常用方法。 从以上图可知，当E=E,必有X=X；当EE 时，则产物中的XX。,上式中A可为不同的基团，而使连在同一碳原子上的二氨基化合物为不同的原料，如有：脲、硫脲、脒和胍等，这些化合物中氨基的亲核程度对反应条件的选择很有影响。 二氨基化合物的反应活性可由它们的碱性强弱来衡量，四种二氨基化合物的相对反应活性顺序为：胍脒硫脲脲，这可从A组份的供电性来评判。 选择不同的A组份，可使环合后的嘧啶环C-2位上具有不同的基团：羟基、巯基、氨基或烃基等。 通过以上分析可知：只要选择不同的原料，便可以合成得到设计所要求的二取代、三取代或
15、四取代的嘧啶化合物。,a. 碱性催化环合制备嘧啶,巴比妥酸类衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介质中加热获得：,注：在分子内互变异构方面，巴比妥酸是一个很特别的例子，它有五种互变异构的可能性：,根据X-光结构测定，巴比妥酸晶体以V式为主要存在形式，故巴比妥酸有5，5-二烷基化衍生物。但巴比妥酸具有酸性，故它也常以IV形式出现。,I,II,III,IV,V,值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，环合成嘧啶衍生物的反应中，有同分异构现象存在。如最简单的甲基胍和乙酰乙酸乙酯反应，可能有三种不同的环合方式，故有三种不同的同分异构产物形成，但实验中，仅分离到前两种产物(这里存在一个Dimrot
16、h重排过程)：,当N原子上的取代基越大，这种重排进行得越快，因为重排的结果缓解了取 代基和其相邻氨基的斥力。,Dimroth重排(1909年) 分为两种类型：1)稠环系统中的杂原子的移位(translocation, Type 1)； 2)杂环上杂原子的环外和环内的移位(Type 2)。 一般地， Type 2多于Type 1。,Dimroth重排机理,b. 酸性条件下制备嘧啶 (i)以四烷氧基丙烷作三碳化合物时 与尿素可在温和条件下，得到高收率嘧啶衍生物：,当四乙氧基丙烷和甲酰胺反应制备嘧啶时，需在浓硫酸作用下，加热到208(强烈条件下)才可顺利环合：,(ii)以苹果酸及其衍生物作原料时,需注意的是三碳化合物上的氰基,
