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1、第9章 分子病与遗传性酶病,第2节 遗传性酶病,,Company Logo,又称先天性代谢缺陷病： -编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶结构或数量改变所引发的机体代谢紊乱。,遗传性酶病,,Company Logo,广义上，遗传性酶病也属于分子病，因为酶的本质是蛋白质。 代谢过程来看，有本质差异：分子病是蛋白质改变直接引起机体功能障碍的一类疾病，而遗传性酶病是通过干扰酶促反应间接产生的代谢障碍。,,Company Logo,遗传性酶病发病机制,控制某一酶合成的基因发生突变，或者控制其结构基因的调控基因发生突变，引起酶在质或者量上发生改变，其催化作用也随之发生改变，从而间接导致代谢紊乱，引起机体
2、代谢障碍。,,Company Logo,遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图,,Company Logo,遗传性酶病病例,苯丙酮尿症,半乳糖血症,白化病,,Company Logo,（一）苯丙酮尿症(PKU),AR，我国发病率1/165000,病 因：苯丙氨酸羟化酶（PAH)基因突变导致PAH缺乏，使苯丙氨酸不能合成酪氨酸。,,Company Logo,经典型苯丙酮尿症(PKU I),苯丙氨酸,对中枢神经 毒性作用,抑制大脑正常发育,酪氨酸,多巴神经功能,智力低下,黑色素,毛发皮肤变浅,,Company Logo,基 因 定 位： PAH基因：12q24.1 突变类型广泛，呈现明显的遗传异
3、质性,（一）苯丙酮尿症(PKU),,Company Logo,临 床 表 现： 出生时正常，进奶以后，一般在3-6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。 外貌 因黑色素足，在生后数月毛发皮肝和虹膜色泽变浅，皮肤干燥，有的伴有湿疹， 由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味 神经系统症状早期可有神经行为异常，如兴奋不安，多动或嗜睡，精神萎靡.,（一）苯丙酮尿症(PKU),,Company Logo,诊断,本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食控制治疗后可逆转，但智能发育落后难以转变，应力求早期诊断治疗，：以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿早期症状不典型，必须借创实验室检测。,,Co
4、mpany Logo,1、新生儿期筛查 新生儿喂奶3日后，采集足根末梢血，吸收再生厚滤纸上，晾干后邮寄到筛查中心，采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量。,,Company Logo,2、尿三氯化铁试验 用于较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴入尿液，如立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。 3、血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析 可为本病提供生化诊断依据，同时，也可鉴别其他的氨基酸、有机酸代谢病。 4、尿蝶呤分析 应用高压液相层析（PHLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，鉴别各类PKU
5、。,,Company Logo,诊断,酶学诊断 PAH仅存在于肝细胞，需经肝活检测定，不适用于临床诊断。其他3种酶的活性可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。 DNA分析 该技术近年来广泛用于PKU诊断、杂合子检出和产前诊断。但由于基因的多态性，分析结果务须谨慎。,,Company Logo,治疗,诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄愈小，效果愈好。 低苯丙氨酸饮食主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1. 22mmol/L的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食
6、时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。,,Company Logo,预防,避免近亲结婚。开展新生儿筛查，以早期发现，尽早治疗。 对有本病家族史的孕妇必须采DNA分析或检测羊水中蝶吟等方法对其胎儿进行产前诊断。,,Company Logo,白化病Albinism,发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏 遗传方式：AR 缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏 遗传基因OCA1定位：11q14-q21,,Company Logo,基因定位：11q14-q21，含5个外显子，编码529个氨基酸。,（二）白化病(albinism),AR，发病率：1/100001/20000 病因：酪氨酸基因突变导致酪
7、氨 酸酶缺乏,临床表现： 皮肤、毛发白色 畏光、眼球震颤、严重视力低下等 易患皮肤癌 注意区别与PKU的表现,诊断与治疗： 目前无有效方法 最根本策略：进行遗传咨询和产前诊断,,Company Logo,白化病 Albinism,,Company Logo,三、半乳糖血症（ galactosemia ) AR 1.症状：对乳糖的不耐受性，生后几天，呕吐、拒吮、腹泻。 1周后：黄疸，肝肿大，腹水。 12月内：白内障。 几个月后：智力发育障碍，生长迟缓，血、尿中半乳糖高。,,Company Logo,半乳糖体内代谢途径,,Company Logo,半乳糖血症型（最多、最重）,半乳糖-1-磷酸 尿苷
8、转移酶,基因定位： 9p13,半乳糖血症型（白内障）,半乳糖激酶,基因定位： 17q21-q22,半乳糖血症型,半乳糖尿苷二 磷酸-4-异构酶,基因定位： 1p35-p36,可无症状,,Company Logo,半乳糖、1-磷酸半乳糖在血中聚集，部分经尿排除，累积各个组织器官,型代谢途径：,乳糖,半乳糖,葡萄糖,半乳糖酶,,Company Logo,,Company Logo,诊断,、尿糖定性试验。斑氏试验阳性，而葡萄糖氧化酶试验阴性，说明尿中无葡萄糖，而有半乳糖存在。 、血半乳糖测定。正常者血中半乳糖含量甚微，凡测定值增高，即作为诊断本病的依据。,,Company Logo,、尿中半乳糖定性试验。正常人为阴性，结果为阳性者即可诊断此症。 、红细胞酶活力测定。抽取患儿静脉血，测定红细胞内半乳糖转移酶的活性，如活性减低即表明该酶缺乏，是诊断本病的最可靠试验。,,Company Logo,诊断与治疗： 一旦确诊，立即停用乳类，改用豆浆等，辅以维生素、脂肪等喂养； 预后好坏取决于能否早诊断早治疗。,
