药科大学药理重点rev

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1、复习提要,试题题型： 填空：20（40空） 名词解释：10（5个） 单选题：30（30题） 简答题：40（10题）,复习重点：,药动学（ADME）、药效学 药物(按作用机制/临床应用）主要类型分类 药物作用机制、主要临床应用 药物主要不良反应 一些重要概念,理解是基础，记忆是必须,新药临床研究 期临床：安全性；耐受性(和药动学初步)。 期临床：有效性及其范围；安全性； 药物相互作用；药动学。 期临床：有效性确证；不良反应； 药物相互作用；有效剂量等。 上市后的监测：期临床 大规模临床应用的安全性、有效性研究。,a、膜受体：是膜上嵌入的蛋白质，由露出膜外的调节部位和嵌入膜内侧的活性部位（酶）两部

2、分组成。 当生理活性物质与受体调节部位结合时，受体蛋白构象被诱导发生变化，使活性部位激活，激活的酶活性在胞内催化特定的反应产生生理活性物质，从而把膜外信号跨膜传入细胞内。,(3) 膜受体：,1、离子通道受体： a. 配体门控离子通道型受体； b. 电压依赖型离子通道受体。 2 G蛋白偶联受体（GPCR） : 最多。 3具有酪氨酸激酶活性的受体。 4细胞内受体（胞浆，核内）。,受体上调或下调： up-regulated or down-regulated。 受体数量（密度）升高10%，药效增强100% 受体上调（增敏作用）： 长期使用拮抗剂，引起受体数量（密度）升高。对激动剂敏感性增强。 阻滞剂

3、普奈洛尔：rebound； thyroid hormone：受体增敏 。,受体下调（脱敏作用）： 长期使用激动剂，引起受体数量（密度）下降。对激动剂敏感性也下降。 LDopa治疗帕金森氏病； 异丙肾上腺素治疗哮喘； Heroin.,第二信使： 1、cAMP 2、cGMP 3、Ca2+ 4、 磷脂酰肌醇： 三磷酸肌醇（IP3） 甘油二脂（DAG）,血脑屏障（blood-brain barrier, BBB） 水溶性物质、与血浆蛋白结合的物质不能 进入脑脊液。脂溶性小分子易进入。因为： a. 脑、脊髓的毛细血管内皮细胞连接紧密； b. 脑毛细血管外有大量胶质细胞包围； c. 脑脊液屏障。 BBB是

4、指血管内皮细胞, 软脑膜和神经 胶质细胞所构成的一种有特殊结构和功能 的统一体。,药动学,*吸收 Absorption *分布 Distribution *代谢 Metabolism *消除 Elimination,ADME (four pharmacokinetic processes),游离型药物 血液循环 结合型药物,药物吸收,生物转化,排泄,靶组织 游离 结合,其它组织 游离 结合,代谢物,二、药物吸收（Absorption of Drug）： * 指药物从给药位点进入血液的过程。 * 药物吸收速率和吸收率：主要取决于 给药途径。 不同给药途径的吸收速率： 吸入舌下直肠肌注皮下注射口服

5、皮肤 iv为完全吸收，无吸收过程，全部药物直接进入血液循环。 po则为部分吸收。,药物吸收方式： . 主动转运（active transport） 仅有少数药物通过主动转运吸收。 . 被动扩散（passive diffusion） 绝大多数药物通过被动扩散吸收。 脂溶性小分子药物易于透过生物膜。 少数水溶性药物可通过亲水通道或膜孔 进入胞内。,被动扩散的影响因素： 药物浓度梯度； 吸收部位血流量； 可吸收药物的组织总表面积； 药物与吸收表面的接触时间； 渗透压差和电位差； 膜厚度； 环境pH。 药物性质：分子小，脂溶性大,不同药物，不同疾病治疗给药途径就不同： 硝酸甘油；肾上腺素；青霉素G；庆

6、大霉素；胰岛素,经消化道吸收的药物： 需有较高的脂溶性和一定的水溶性。,pH对消化道药物吸收的影响： 根据Handerson-Hasselbalch equation: non-protonated drug protonated drug example: Aspirin: pka=3.5。 胃液pH=3.5时，离子型和非离子型各50%； 胃液pH=1.5时，log值=2，其反对数为100， 即非离子型药物浓度是离子型的100倍。使其 在胃中的吸收增加1倍。,log,= pKapH,弱酸性药物的Handerson-Hasselbalch 方程: non-protonated drug pro

7、tonated drug 可转换为： A+ 解离型 AH 非解离型,log,= pKapH,10,pHpKa,*首过代谢（首过效应）： 药物经吸收通过肝脏时，在未进入体循环之前，已有小部分或大部分被代谢失活，此现象称首过代谢(first pass metabolism，FPM)，它一般减弱或推迟药效。 *有的药物需经首过代谢才能形成活性形式，如可待因、环磷酰胺、普萘洛尔。,三、生物利用度（bioavailability） *生物利用度是药物进入体循环的量和速度。 基本概念： *AUC: 血药浓度时间曲线下面积 (area under the curve)。 *MEC：最低有效浓度 (minim

8、al effective concentration)。 *MSC：最高安全浓度 (maximal safe concentration)；即最低毒性浓度。,生物利用度主要参数的意义: AUC血药浓度-时间曲线下的面积， 表示药物吸收的程度和总量。 Cmax峰浓度 与治疗效果及毒性水平有关。 Tmax达峰时间。表示吸收的速度。,. 药物吸收速率： * . 治疗窗（therapeutic window）: 即MSC 与 MEC 之间的范围安全治疗范围 *治疗指数(TI)： TI = LD50/ED50 药物安全性参数之一：LD50/ED50，LD5/ED95 安全范围： LD5与ED95之间的距

9、离。 *ED50: 达到最大药效 50% 的剂量，或使 50%个体产生效应的剂量； *LD50：半数致死剂量。,重要概念 肾功能衰竭：药物消除能力下降、 排水能力下降。 肝功能损伤：药物代谢、解毒功能和 白蛋白合成能力均下降。,3. 影响生物利用度的因素 *.给药途径，首过效应； .药物理化性质(成盐性、极性、电荷)； 化学稳定性(penicillin G; insulin) .药物溶出度，崩解度； *.制剂处方及工艺； .环境pH； .食物； .肠蠕动；种族差异、年龄、健康状态。,2、binding of drugs to plasma protein *药物通常与血浆白蛋白可逆结合，结合的

10、药物无活性, 也不被代谢与转化。 肝功能损伤：其白蛋白合成减少，肝药酶代谢能力下降，药物的血浆蛋白结合率下降，药物代谢消除减少，易使血药浓度与组织药浓升高，引起不良反应或中毒。 3、假平衡现象：血药浓度趋向“稳定”，但由于药物与组织蛋白亲和力不同，即：血药浓度与组织内药物浓度实际上并不相等。,* * * 药物分子与血浆白蛋白结合的特点： 1）具有饱和性、可逆性、非特异性； 2）结合物无活性； 3）有竞争置换现象。 4）对弱酸性药物的亲和力最大； 与亲水性、中性药物基本不结合。,竞争置换现象意义： 1）两个药物与同一蛋白竞争结合而发生置换现象，使结合力弱的药物游离型（有活性）浓度增加，可导致中毒

11、； 2）与内源性代谢物竞争结合血浆蛋白，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，引起新生儿黄疸症； 3）注射白蛋白可与药物结合而影响疗效； 血浆蛋白过少（如肝硬化、化疗）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，易发生药物毒性反应。,一、*药物两相代谢：两阶段代谢 （Two phase metabolism of drug） 药物 氧化还原 结合的代谢物 (脂溶性) 水解产物 (水溶性) 主要部位：肝微粒体(microsome)。 其它：胃肠道、肾、肺等。,第1相,第2相,药酶,药酶,两相代谢催化酶系：肝药酶 主要是细胞色素P-450混合功能氧化酶。 药酶代谢后果：药物失活/活化，毒性降低/增加。

12、 专一酶代谢：如AChE, MAO等。,特点： 选择性低，特异性不强；可被饱和； 个体差异大； 可被药物诱导或抑制。,两相代谢特点： 1、一般可减小药物毒性/活性； 也可增大药物毒性/活性； 2、可发生于任何部位，但以肝脏为主； 3、肝药酶个体差异大，主要受遗传影响； 4、代谢水平和肝药酶活力不恒定，可受其它 药物影响（药酶诱导或抑制）； 5、有多条代谢途径，以CYP-450为主。,四、药酶诱导与药酶抑制 某些药物或化合物在体内，可使肝脏药酶活力大大升高或降低，从而使药物半衰期下降或延长。这就是药酶诱导与药酶抑制。 药酶诱导剂：巴比妥类，多环烃，乙醇， 甾体类，杀虫剂，利福平。 药酶抑制剂：西

13、米替丁，异烟肼，口服避孕药 保泰松，别嘌呤醇，氯霉素。,药动学参数：基本概念及其意义,大多数药物呈二房室模型分布、代谢。 大多数药物以一级动力学消除。,* 一级动力学过程：恒比消除 血药浓度时间关系(AUC，Ct) : 曲线 对数血药浓度时间关系(logCt): 直线 (b-Kel/2.303) 半衰期(T1/20.693/Kel) ：恒定值。,* 零级动力学过程：恒量消除 血药浓度时间关系(AUC, Ct) ：直线 对数血药浓度时间关系(logCt): 曲线 半衰期(t1/2 = 0.5Co/Kel)：不恒定，剂量依赖 Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin： 高

14、浓度时遵循零级动力学消除。,一级动力学消除特点： 1.恒比消除。 2.消除速率与C成正比。 3. t1/2恒定，与C0无关。 4.AUC：普通坐标作图为 凹型曲线；对数作图呈 直线。 5.速率常数Kel (1/h),零级动力学消除特点： 1.恒量消除。 2.消除速率与C无关。 3. t1/2不恒定, 与C0成正比。 4. AUC: 普通坐标为直线;对数作图呈凸型曲线。 5.速率常数Kel (mg/h) 6.常由体内药量过大所致。血药浓度充分降低后转 为一级动力学。,3、表观分布容积(Vd) 指体内药物总量与血药浓度的比值。药物按血浆浓度分布所需的体液容积： Vd的意义：反映药物分布的广泛程度

15、或药物与组织结合的程度。,Vd = X/C p = 体内药量/血药浓度,Vd = X/Cp = Dose/Cp,表现分布容积（Vd）是独立的药动学指标，不是实际的体液容积，取决于药物在体液的分布。 Vd大的药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液及组织间液。 Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。 Vd不因X多少而变化。,4、血浆清除率(Cl或Cltotal)： 单位时间内一定容积血浆中的药物被消除干净（单位：Lh-1 ）。 血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总和，是另一个独立于体内药量（X）的重要药动学指标，受肝肾功能的影响。 或：,Cl = Kel Vd = X/AUC,Cl = Dose/AUC,一级消除药物半衰期是常数，与药浓无关。 但是，t1/2受疾病、年龄、合并用药、给药次数等因素的影响。,半衰期(half life,t1/2)临床意义： 1. 同类药物分为长效、中效、短效的依据； 2. 连续用药间隔时间与t1/2成正比； 3. 肝、肾功能不良，半衰期会延长； 4. 估计药物的体存量： 一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9) 连续用药大约经5个t1/2达到稳态血浓度(Css) 5. 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。调整临 床给药剂量，剂量随t1/2的增加而减少。,稳态血药浓度（Css） Css是恒速连续给药达到稳态时平均 血药浓度，应该和预期的