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1、,ALZHEIMERS DISEASE,历史回顾,1906年，德国神经病理学家阿洛依斯阿尔兹海默 在检查一位55岁女性死亡病人的大脑切片时发现有异常“沉淀物”沉积在脑组织。对于这一新发现的，不知原因的病例，医学界命名为阿尔兹海默综合症。,痴呆的定义,痴呆是一种获得性、持续性智能损害综合症，具有以下至少三项精神活动受损：语言、记忆、视空间能力、情感、人格和其他认知功能（如计算力、抽象判断力）。,痴呆的分型,痴呆,皮质性阿尔茨海默病、 特征 匹克病,皮质下 特征,多发性缺血多梗塞性痴呆发作特征,无明显缺血发作,运动锥体外系 障碍 综合征痴呆,无运动障碍（见下页）,慢性进行性舞蹈病、帕金森病、肝豆状
2、核变性、进行性核上性麻痹、脊髓小脑变性,痴呆的分型（续前）,无运动障碍,明显情感障碍抑郁性痴呆综合征,无明显情感障碍,脑积水脑积水痴呆,无脑 慢性意识 积水 错乱状态,代谢性痴呆、 中毒性痴呆、 外伤、 新生物、 脱髓鞘疾病、 其他,老年性痴呆(AD)概述,Alzheimers Disease(AD)亦称老年性痴呆（Senile Dementia），是一种进行性退行性神经疾病，以大脑皮层颞叶和额页萎缩为著的神经系统退行性病变，临床表现为缓慢进展的认知功能全面衰退，伴有精神异常和人格障碍，病程可长达数年至数十年。,世界范围内有二千万阿尔兹海默症患者，绝大多数发生在65岁 90岁以上的老人。 统计
3、显示目前中国约有该病患者500万人之多。统计显示，在杭州共有3万多老年痴呆症患者。,美国前总统里根，1994年确诊为 阿尔兹海默症。,DM的流行病学调查,在年龄65岁的人群中痴呆的检出率平均为，超出岁者有严重痴呆者高达 其中：老年性痴呆占， 血管性痴呆占 在亚洲，的发生率较高，主要与中风高发率有关 国际研究表明，随着年龄的增长，的年龄呈指数增长,我国不是痴呆的低危地区 发病率和国外接近 总体： 北方南方 农村城市 受教育程度低的地区相对高的地区,流行病学特征,无论是北方还是南方，无论是城市还是农村 : ADVaD 因此, 我国痴呆的主要亚型是AD，而非VaD,流行病学特征,老年性痴呆的患病率随
4、年龄而增高,老年性痴呆的易患因素,遗传因素 环境因素 营养不均衡 头外伤 Down综合征家族史 吸烟、过量饮酒 低教育程度？,Anatomical findings Alzheimers,1. plaques: clusters of abnormal cells 2. tangles of neurofilaments inside neurons 3. deterioration of dendrites 4. loss of neurons 5. hippocampus is 47% reduced in size (in normals it shrinks 27%).,Anatomi
5、cal findings (continued),6. Amydgala 26% decrease in volume 7.cell density reduced by 75% (increase in ventricular size) 8.Those who died show marked loss of cells in the nucleus basilis (releases ACh and projects to hippocampus and cortex. 9. cortex has plaques and tangles.,老年性痴呆的病理和生化改变,大体解剖： 脑回变薄
6、 脑沟变宽 脑室扩大 大脑特定区域萎缩（皮层、海马）,Plaques and Tangles: The Hallmarks of AD The brains of people with AD have an abundance of two abnormal structures:,An actual AD plaque,An actual AD tangle,beta-amyloid plaques, which are dense deposits of protein and cellular material that accumulate outside and around ne
7、rve cells neurofibrillary tangles, which are twisted fibers that build up inside the nerve cell,AD and the Brain,Slide 16,病理变化： 老年斑（SP） 神经元纤维缠结（NFT）,Alzheimers versus normal brain,The Changing Brain in Alzheimers Disease,No one knows what causes AD to begin, but we do know a lot about what happens i
8、n the brain once AD takes hold.,Pet Scan of Normal Brain,Pet Scan of Alzheimers Disease Brain,AD and the Brain,Slide 19,Normal versus degenerating neuron,阿尔兹海默医生发现的大脑沉积物实际上是一种叫做 BETA -淀粉酶的粘蛋白物质。此种物质一但沉积于脑组织，就会无修止地破坏脑神经细胞元，导致脑组织的萎缩 。,二、A与AD神经细胞退化,（一）APP基因及其表达产物 A由APP裂解产生。APP基因位于21号染色体长臂，至少由18个外显子和190
9、Kbp组成。 由于APP基因转录后的不同剪接，可产生至少10种不同的mRNA和含365770个氨基酸残基的蛋白质异构体。,人脑主要表达APP695和APP770。其中，APP770含一段由57个氨基酸残基组成的插入区kunitz型蛋白酶抑制剂（KPI）的同源域，大量研究结果显示：这一区域的存在与A的过量产生和沉积有关。,APP为一跨膜蛋白质，其细胞定位和结构特性具细胞表面受体结构特征，即包括较长的膜外N末端，跨膜区及较短的胞内C末端。 APP的正常生理功能可能与调节细胞生长、粘附，建立和保持神经元之间的连接，维持神经元的可塑性等有关。,（二）A生成途径及其过量表达,APP的降解主要通过分泌酶降
10、解途径。 -分泌酶降解途径由分泌酶水解A Lys-16-Leu-17间的肽键，产生一个较大的N-末端可溶性片段，分泌到细胞介质，而C端小片段仍留在膜上。由于-分泌酶的切割位点在A分子中间，不产生完整的A分子，故又称为非A源性途径或构成型分泌 .,、分泌酶降解途径由-分泌酶水解PP695中的Met-596和Asp-597间的肽键，而-分泌酶水解A3943位的任一肽键而产生分子长短不等的完整A分子。由于A的C-末端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水性，所以，C-端越长越易沉积。因此，-分泌酶是决定A产生及其毒性作用的关键。 膜上的APP也可被溶酶体内吞，再由蛋白酶作用于A两侧的肽键，导致完整A的生成
11、，此即所谓APP的溶酶体降解途径。,A是各种细胞APP加工的正常产物，神经系统所有细胞均表达APP和产生A，但在正常时A的产生和降解保持平衡，且体内有一些因素保持A的可溶性。 家族性AD患者APP和PS基因多个位点的突变均可导致A的过量产生与沉积，从而显示APP的神经毒性作用。,用APP Val642 Phe突变基因转染神经瘤细胞可使该细胞A142产量增高，更易形成不溶性A纤丝。 APP Val642 Phe转基因小鼠可逐渐产生SP等病理变化。 在两个早发瑞典型AD家族中发现APP770的Lys670Asn和Met671Leu基因双突变，此串联双突变正好位于A的N末端。,将人工构建的67067
12、1串联双突变的APP770基因转染人肾293细胞或M17神经瘤细胞，发现A的生成比用野生型APP770基因转染的细胞增加58倍，释放到介质中的A增加6倍。说明该突变为分泌酶提供了更合适的底物，因而产生更多的A沉积,Beta-amyloid Plaques Amyloid precursor protein (APP) is the precursor to amyloid plaque. 1. APP sticks through the neuron membrane. 2. Enzymes cut the APP into fragments of protein, including b
13、eta-amyloid. 3. Beta-amyloid fragments come together in clumps to form plaques.,1.,2.,3.,AD and the Brain,In AD, many of these clumps form, disrupting the work of neurons. This affects the hippocampus and other areas of the cerebral cortex.,Slide 17,TAU为脑神经细胞内微传导系统，在结构正常时，使脑神经冲动得以正常地传导，但是这种结构一但遭到各种原
14、因的破坏，它就发生形态上的扭曲 。结果脑神经冲动得不到传播。,Tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白（MAP）。从正常成人脑中分离的tau有56种异构体，表观分子量约在4860kDa之间。这些异构体是位于17号染色体的单一基因转录物mRNA的不同剪接产物，其差异是C-末端含3个或4个由3132个氨基酸残基组成的微管结合区，N-末端有0个、1 个或2个由29个氨基酸残基构成的插入序列。,AD脑中的tau蛋白分成三个级分： 胞浆非异常修饰的tau蛋白（C-tau）， 异常修饰易溶型tau蛋白（AD-tau）, 异常修饰并聚积为双螺旋丝（paired helical filament，PHF）的ta
15、u蛋白（PHF-tau）。,tau蛋白异常修饰有： 异常磷酸化 异常糖基化 异常糖化 异常泛素化 异常截断作用,AD脑中tau蛋白异常磷酸化,AD脑中C-tau水平明显低于对照者，而总tau蛋白量却显著高于对照者，其增高部分为异常过度磷酸化的tau蛋白（AD P-tau）。,自从Iqbal小组在1986年首次报道异常磷酸化的tau蛋白是AD患者脑神经元中PHF/NFT的主要成分以来，迄今已发现PHF-tau至少在21个位点发生了异常过度磷酸化。,这些异常磷酸化位点主要集中在tau蛋白分子的两个区域：一个是其N-末端Ser-198至Thr-217，另一个是其C-末端Ser-396Ser-422,
16、正常tau的生物学活性主要体现在 与管蛋白结合形成微管， 与已经形成的微管结合以维持其稳定性。,异常磷酸化使tau蛋白上述生物学活性丧失；AD P-tau除其本身丧失生物学活性外，还可与管蛋白竞争与正常tau结合或从已经形成的微管上夺取tau蛋白； AD P-tau还可结合高分子量的微管相关蛋白-1和-2，并从已形成的微管上夺取HMW-MAP，从而使微管解聚并最终崩溃。,蛋白磷酸酯酶在AD tau蛋白异常磷酸化中的作用,AD脑中发现的21个tau的异常磷酸化位点均为丝氨酸/苏氨酸位点，因此，丝氨酰/苏氨酰蛋白磷酸酯酶在AD tau的磷酸化调节中可能发挥重要作用。,哺乳动物体内蛋白磷酸酯酶(PP)依其结构、组成、所催化底物的特异性、激活剂与抑制剂的不同分为四类：PP-1、 PP
