2型糖尿病的胰岛素强化治疗

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1、2型糖尿病的胰岛素强化治 疗,汝 州 市 济 仁 糖 尿 病 医 院 副主任医师 刘海立,问 题,胰岛素强化治疗的概念 胰岛素的生理 2型糖尿病的发病机理 2型糖尿病的治疗 2型糖尿病强化治疗的方法 2型糖尿病强化治疗的意义,问 题,胰岛素强化治疗的概念 胰岛素的生理 2型糖尿病的发病机理 2型糖尿病的治疗 2型糖尿病强化治疗的方法 2型糖尿病强化治疗的意义,一、糖尿病强化治疗的概念,糖尿病强化治疗是指胰岛素强化治疗，是近年提出的一种胰岛素的使用方法。经常监测血糖并且每天注射3-4次胰岛素或使用胰岛素泵24小时连续输注治疗，更容易把空腹血糖及三餐后的血糖水平控制在正常或接近正常水平，并可延迟或

2、防止糖尿病患者心、脑、肾、视网膜及神经等各系统并发症的发生，使糖尿病患者的死亡率明显下降，健康水平有很大的提高，生活质量也将有明显提高和改善的治疗手段。,糖尿病强化治疗的优点,（1）强化血糖控制，能够防止或延缓糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病及神经病变（慢性并发症三联征）的发生和发展。 （2）在血糖良好控制的基础上，强化治疗可以产生较为积极的影响，可以使与糖尿病相关并发症的危险性明显降低。 （3）由于促进高血糖症状的缓解，改善血脂水平，强化治疗可以减少葡萄糖和血脂的毒性作用和改善胰岛素抵抗作用。 （4）可使一些糖尿病患者受损的胰岛B细胞功能得到不同程度改善和恢复。,问题,胰岛素强化治疗的概念 胰岛

3、素的生理 2型糖尿病的发病机理 2型糖尿病的治疗 2型糖尿病强化治疗的方法 2型糖尿病强化治疗的意义,胰岛素生理,胰腺约含2550万个胰岛，总重量约1克； 每个胰岛直径约40400um，包含四种细胞： A细胞，占胰岛细胞25%胰升血糖素 B细胞，占胰岛细胞60%胰岛素 生长抑素（）细胞生长抑素（抑制上述两种激素分泌） 胰多肽（PP）细胞胰多肽（抑制胰酶分泌）。 上述四种细胞占胰岛细胞总量的95%98%。 另外还有 D1 VIP样舒血管肠肽 Ec5-羟色胺 胎儿胰岛内尚有分泌胃泌素G细胞胃泌素,胰岛内几种细胞之间的相互关系,胰岛作为一功能单位岛内几种细胞所分泌的激素相互制约、相 互影响以调节代谢

4、内环境的恒定，一旦这种调节失灵或紊乱，都 会导致或加重糖尿病的高血糖。,胰岛素分子结构,前胰岛素原109个氨基酸组成。 胰岛素原86个氨基酸组成。 胰岛素51个氨基酸组成。 胰岛素 由51个氨基酸组成，酸性，等电点5.3； 由A链和B链组成，A链21个氨基酸、B链30个氨基酸组成。 C肽是由31个氨基酸组成的连接胰岛素A链和B链的连接肽，与胰岛素等分子分泌。,健康人全天血糖和胰岛素的变化,11.1,8,胰岛素的释放,每日分泌约2mg (50u)胰岛素，占储存总量的约1/5。 基础胰岛素1u/小时，共24u ，基础胰岛素呈脉冲式分泌，5秒钟分泌一次。三餐后负荷量总量约24u。 胰岛素原占1530

5、%（活性近为真胰岛素的1015%）。 空腹胰岛素水平520U/ml。 口服葡萄糖后浓度可以升高510倍。 首经门静脉时，在肝脏大约4050%的胰岛素被降解。,胰岛素注射葡萄糖或进餐时分泌时相,静脉注射25克葡萄糖： 第一时相 1分钟开始升高， 35分达高峰。 血糖维持5.5mmol/L，出现第二相分泌， 第二时相 3060分钟达高峰 。 进餐后810分开始升高， 3045分达高峰， 90120恢复到基础值。,胰岛素分泌时相,时间 (分钟),0,20,40,60,80,100,0,30,60,90,第一时相,第二时相,静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,葡萄糖,血浆胰岛素U/L,胰岛素的代谢与分解,结

6、合： 胰岛素不与血浆蛋白结合，但与胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。 半衰期：4-5分钟。 清除： 主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被摄取并被代谢分解 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,胰岛素的生物学效应,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进： 葡萄糖进入细胞进行氧化，降低血糖； 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞； 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成。 抑制： 糖原分解； 糖异生； 脂肪或蛋白质分解； 酮体产生。,问题,胰岛素强化治疗的概念 胰岛素的生理 2型糖尿病的发病机理 2型糖尿病的治疗 2型糖尿病强化治疗的方法 2型糖尿病强

7、化治疗的意义,2型糖尿病发病机理,2型糖尿病的两大发病机制,胰岛素抵抗,胰岛素分 泌受损,第一时相胰岛素 反应缺失 胰岛素脉冲分泌受损,细胞 衰减期,细胞 衰竭期,2型糖尿病发病机理,2型糖尿病发病机理主要包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷二个方面。 胰岛素抵抗从糖尿病超早期就开始，并贯穿病程全过程。 胰岛素分泌缺陷的表现主要包括： 1、胰岛素对葡萄糖刺激的第一相分泌丧失； 2、第二相延缓； 3、对葡萄糖刺激的感知丧失或反应迟钝； 4、胰岛素分泌的脉冲数、频率、振幅变化及其节律紊乱等，以至胰岛素水平与血糖水平不同步，导致糖代谢紊乱。 其中糖毒性和脂毒性在糖尿病发生和发展过程中发挥重要作用。,健康者

8、胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌 。 进餐后胰岛素分泌迅速增加 ,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内。 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要 。,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,1、24小时胰岛素分泌总量与健康者相似 ； 2、胰岛素分泌搏动小而不规则 ； 3、缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 ； 4、餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态 ； 5、对其它胰岛素分泌促进剂反应正常，葡萄糖增效作用降低或者消失 ； 6、胰岛素原分泌增加 （正常人2%，T2DM达5%8%）。,胰岛素第一时相快速释放的意义,

9、1、抑制肝葡萄糖产生： 直接作用于肝脏，抑制肝糖输出； 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏； 抑制胰高血糖素分泌。 2、减轻餐后血糖上升。 3、减轻后期的高胰岛素血症。 一相释放消失是2型糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖升高和餐后胰岛素继发性升高。,2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相缺失,正常人,2型糖尿病人,20g 葡萄糖,胰岛素,正常人,IGT/糖尿病,时间 (分),Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673678,15,45,75,105,0:00,5,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,

10、700,600,500,400,300,200,100,胰 岛 素 分 泌 速 率(pmol/min),健康人,T2DM,1相分泌抑制肝糖生成,早期对葡萄糖刺激敏感性的选择性丧失,2型糖尿病,-健康对照,60,40,20,0,-60,10,0,5,分钟,精氨酸 2.5g,-60,10,0,5,葡萄糖 20g,葡萄糖毒性,由于B细胞功能下降等因素导致的高血糖会反过来作用于B细胞，导致B细胞功能的进一步下降，如此产生恶性循环，使患者的血糖持续升高，这就是所谓的葡萄糖毒性。是2型糖尿病患者胰岛B细胞功能障碍的重要原因之一。所以保护2型糖尿病胰岛功能的重要手段是减弱葡萄糖毒性。 葡萄糖毒性的发生机理：

11、 1、过高的血糖加速了B细胞的凋亡。实验表明：培养在葡萄糖浓度为11.1mmol/L的培养基中B细胞的凋亡速度是糖浓度为5.5mmol/L培养基的2.4倍，同时，高糖中B细胞的增殖速度下降了42%。,2、高血糖引起的胰岛内蛋白质糖基化的淀粉样物质沉积。 糖毒性造成的B细胞功能障碍早期是可逆的，随着时间的延长，B细胞的损害即不可恢复。所以，应该在可逆阶段及时降低血糖，尽快解除糖毒性，使B细胞功能尽早恢复。,高葡萄糖抑制细胞胰岛素基因表达,0 2 4 6 8 10 12 14 16 葡萄糖刺激时间（天）,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2,Ins/beta-actin mRNA,2.2mmol

12、/L 5.5mmol/L 11.1mmol/L 16.7mmol/L 33.3mmol/L,脂毒性,脂毒性即脂肪异常沉积于非脂肪组织内，造成所沉积的组织功能障碍。脂毒性在2型糖尿病发生、发展及并发症的形成中具有重要意义。2001年ADApter大会的Benting奖得主McGarry教授建议将2型糖尿病称谓“糖脂病 ”。 脂毒性机理：异常升高的游离脂肪酸（FFA）水平是造成2型糖尿病脂毒性的重要原因，研究表明：FFA短期内对B细胞的作用是刺激其分泌较多的胰岛素，但长期的高浓度FFA刺激会使B细胞分泌胰岛素水平下降，其原因是FFA促进B细胞的凋亡。,脂毒性的干预：防治脂毒性应从下方面进行干预：

13、生活方式干预； 噻唑烷二酮类药物使用； 二甲双胍：该药可通过逆转高水平FFA对胰岛B细胞分泌的影响而减低脂毒性，恢复B细胞功能； 他汀类和贝特类调脂药物：可以通过降低TC、TG水平而降低血脂，改善脂毒性。糖尿病人良好的血脂控制水平是：TC1.1mmol/L,LDL2.5mmol/L。,2型糖尿病病理生理及临床特点,起源于胰岛素抵抗，胰岛B细胞分泌胰岛素由代偿性分泌增多相对不足显著不足，是每个病人必然的病理变化过程。 传统的治疗方法是：开始可不用口服降糖药用口服降糖药最终都要用胰岛素治疗。 现在提倡尽早使用胰岛素治疗以更好的控制血糖、干预糖尿病病情进展.,2型糖尿病胰岛B细胞功能渐进性衰退,年数

14、,0,20,40,60,80,100,B-细胞功能 (% ),10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,B细胞功能衰退 可作为一种程序 成为DM演变过 程的一部分， 由基因决定。,在发病前约10年B细胞功能已经开始下降,B细胞功能50%,B细胞功能30%,每年以4-6%下降,2009年ADA会议研究报告,Whitehall研究在基线时纳入了6 538个没有糖尿病的个体。入选者71%是男性。基线的年龄范围是3565岁。研究者在糖尿病诊断前平均随访了9.7年，最长随访了13年，测定了空腹和糖负荷后2h血糖、胰岛素敏感性和B细胞功能。在随访中，505个糖尿病病例被诊断，4

15、9.1%的诊断基于口服糖耐量试验。除了胰岛素分泌在随访中没有改变外，所有的代谢指标测定都遵循线性趋势。在糖尿病诊断前3年开始FBG以“陡直的二次方的速度增加”。基线FBG平均是5.8mmol/L，增加到7.4mmol/L。负荷后2h血糖同样快速增加，从基线时的7.6mmol/L，3年后增加到11.9mmol/L。 胰岛素抵抗在诊断前13年已经明显存在，但在大约4年前增加速度开始加快，在诊断1年有非常快速和非常陡直的增加，胰岛素敏感性在诊断前5年陡直地降低到86.7%。B细胞功能在诊断前1 3年开始表现出代偿性增加。在诊断前3-4年，B细胞功能从85.0%增加到诊断时的92.6%，在糖尿病确诊后减少到62.4%。,2型糖尿病胰岛细胞功能演变的四个时期,1期（ 细胞功能代偿期） 血糖正常 高胰岛素血症 细胞结构及胰岛素基因表达正常 2期（ 细胞功能轻度失代偿期、IGT/IFG） 血糖异常 1相分泌基本消失 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正常 3期（ 细胞功能重度失代偿期，糖尿病） 高血糖症 胰岛素m