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1、第一节 概述 第二节 几种重要抗生素的生物合成,第十章 抗生素,第一节 概述 一、抗生素的发展概况 二、抗生素分类及重要的抗生素种类 三、半合成抗生素 四、抗生素的作用机制,一、抗生素的发展概况,1929年Fleming发现了青霉素 1943年Waksman发现了链霉素 Waksman的定义：微生物在其代谢过程中产生的，具有在低浓度下抑制它种微生物生长及活动，甚至杀死它种微生物的化学物质。,抗肿瘤和抗寄生虫等抗生素被发现 在低浓度下能选择性抑制或影响它种生物机能的微生物次级代谢产物。 植物和动物来源的具有同样生理活性的这类物质如：鱼素、蒜素、黄莲素不在此列。 化学合成的抗菌物质也不在此列。,抗
2、菌素与抗生素： 从上世纪40年代抗生素被用于临床，至50年代中期，由于只有青霉素、链霉素、四环素等少数品种，而且它们都是抗菌的，因此将其改称为“抗菌素”。 以后发现了还有抗肿瘤、抗虫的活性，因此认为按其原意译为“抗生素”（antibiotic）更合适。,几点说明： 1、活性物质的来源是微生物。 2、低浓度下产生作用，一般1050ppm。 3、有选择性抑制作用。 4、包括完全微生物产生的，半合成的，化学合成的，但是生源是微生物的。,在医用微生物发展的初期，即十九世纪七十年代，法国的巴斯德(Pasteur)发现某些微生物对炭疽杆菌有抑制作用，就提出了利用一种微生物抑制另一种微生物的现象来治疗传染病
3、的设想。 同一时期，俄国梅契尼科夫也在实践中利用拮抗现象来同致病菌作斗争，他建议用乳酸杆菌来抑制人体肠道内寄居的有害腐生菌。 1896年有人从青霉菌中分离出一种结晶物质霉酚酸，这种酸能抑制炭疽杆菌的生长。 十九世纪末，又有人从绿脓杆菌的培养液中提出一种具有拮抗作用的物质，称为绿脓杆菌脂，可以用来治疗化脓的伤口。 但这些方法没有明显的效果，又存在许多缺点，因此未得到推广。,（一）、抗生素时代的开创 1929年英国科学家Fleming发现青霉菌能抑制金黄色葡萄球菌的生长，他把这个青霉菌分离出来后加以培养，证实其培养液也能抑制各种细菌生长，经动物试验证实其没有毒性。 Fleming依照产生菌Peni
4、cillium的名字把其中的活性成份命名为penicillin（青霉素）。 十年后Chain和Florey研究制得青霉素结晶，临床实验证明它是一个有效的抗菌物质。 第二次世界大战中，为了治疗细菌感染，美国政府于1941年邀请了Chain和Florey到美国帮助开发青霉素的生产。 经过与美国制药公司的共同努力，采用X-射线照射进行诱变育种，提高了青霉素产生能力；使用玉米浆培养基进行发酵；建立了适合于工业生产的深层培养技术，青霉素的工业生产的成功，开创了抗生素时代。,（二）、抗生素发展的黄金时代 青霉素在临床上的奇异疗效，激发了世界各国有关学者的研究热情。 1943年，美国科学家Waksman在继
5、Fleming发现青霉素并应用于临床治疗后，第一个将由放线菌产生的链霉素作为抗菌药品应用于临床并同样取得了令人振奋的治疗效果。 Waksman根据自己的研究工作，提出了一整套较为系统地如何从微生物中寻找抗生素的方法，这为以后有目的地从微生物中筛选抗生素奠定了基础。 在以后的近20年内，陆续发现了众多的抗生素品种，其中不少被用于临床，由此造就了一个抗生素发展的黄金时代。,1、传统抗生素的发展 1943年由Waksman发现了链霉素 1947年发现了氯霉素 1948年，Dugger发现了金霉素 1952年，McGuire发现了红霉素 1957年由梅泽滨夫发现了卡那霉素，Sensi发现了利福霉素 1
6、962年，Godtfredsen发现了羧链孢酸，同年又报导了林可霉素 1963年由Weinstein发现的庆大霉素 ,自60年代起，人们在继续寻找抗菌抗生素的同时，开始从微生物代谢产物中寻找具有其它生理活性的物质。 抗肿瘤抗生素、抗虫抗生素和抗病毒抗生素的筛选工作由此蓬勃开展。 抗肿瘤抗生素：柔红霉素、丝裂霉素C、博莱霉素等。 抗虫抗生素：盐霉素、莫能霉素、阿维菌素。 抗病毒抗生素：阿糖腺苷、偏端霉素A(又名他利霉素)等都是目前具有应用价值的天然抗生素。,2、半合成抗生素的发展 随着青霉素的大量使用和其它抗生素的使用，临床上出现了耐药菌，过敏反应也时有发生，这就促使药物化学家试图寻找在临床上能
7、够对付耐药菌和提高疗效的新型药物。 对原有抗生素进行结构改造来寻求具有更好临床效果的新衍生物就是研究的一个主要方向，因此，抗生素发展到上世纪60年代出现了一个新的研究领域，即半合成抗生素的时代。,1959年，英国的Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素G制成了6-氨基青霉烷酸(6-APA)。 同年，英国Beecham公司从6-APA合成了苯乙青霉素，以后又合成了耐青霉素酶的甲氧苯青霉素。接着合成了耐酶、可供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌谱广的氨苄青霉素，氨苄青霉素广泛地应用于临床，从此半合成抗生素的时代诞生了。,真正将半合成抗生素推向黄金时期的是半合成头孢菌素类抗生素的出现。 60年代在半合成青
8、霉素发展的启发下，Glanxo公司的研究人员从低活性的头孢菌素C经化学裂解得到了7-氨基头孢烷酸(7-ACA)母核，从此半合成头孢菌素的工作开始活跃起来。先后合成了如头孢噻吩、头孢唑啉、头孢噻肟和头孢他定等抗菌活性较强的半合成头孢菌素类抗生素。 由于头孢菌素母核比青霉素母核可供化学修饰的部位多，对青霉素酶稳定，因此半合成头孢菌素的工作比半合成青霉素的工作更为活跃。 头孢菌素是应用于临床的抗生素中最有潜力和最为广泛的一大门类。,在改造青霉素、头孢菌素化学结构的同时，对其他类别的抗生素结构改造工作也在活跃地进行并取得了有效的成果。 如从土霉素和去甲基金霉素经结构改造分别得到的脱氧土霉素(强力霉素)
9、和二甲胺四环素在临床治疗中比其母体化合物都具更好的疗效。 卡那霉素经化学修饰得到丁胺卡那霉素，庆大霉素B经化学修饰得到的异帕米星等都比其母体具更好的疗效。 其它还有乙酰螺旋霉素、乙酰麦迪霉素、罗红霉素、阿齐红霉素、甲红霉素等，在临床治疗中都具有很好的疗效，尤其是罗红霉素、阿齐红霉素和甲红霉索等半合成红霉素，由于它们比红霉素具有更高的血药浓度、更长的半衰期和更好的生物利用度及独特的抗菌范围，为80年代后期崛起的一类具有发展前途的抗生素。,三、微生物来源的其它生理活性物质（微生物药物） 日本科学家梅泽滨夫是继Fleming和Waksman后，在抗生素研究领域中作出卓越贡献的第三位科学家。 一方面是
10、由他领导的科研小组发现了卡那霉素，抗肿瘤抗生素sakamycin，博莱霉素(国内称争光霉素)等许多新的抗生素，其中不少已被应用于临床，为抗生素事业作出了具大的贡献。 梅泽滨夫的另一个重要的贡献是提出了酶抑制剂的概念(这里所指的酶是动物和人体内产生的参与各种生命活动的有关的酶，而不是指由微生物产生的诸如-内酰胺酶等产生细菌耐药性的酶)，开创了从微生物代谢产物中寻找其它生理活性物质的新时代。,特异性酶抑制剂，免疫调节剂等。 这些物质不是抗生素，但确是在抗生素研究的基础上发展起来的。 它们也是微生物的次级代谢产物。 它们在生物合成机制，筛选研究程序、生产工艺方面有共同的特点。,微生物药物： 微生物在
11、其生命活动过程中产生的具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物及其衍生物。这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗微生物感染、抗肿瘤和抗虫活性的抗生素，特异性的酶抑制剂、免疫调节剂，受体拮抗剂和抗氧化剂。,目前由美国默克公司发现的洛伐他丁(1avostatin)和日本三共公司发现的普伐他丁(pravastatin)为-羟基-甲基-戊二酰辅酶A(-hydroxy-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA是还原是胆固醇合成途径中的限速反应，催化这一反应的HMGCoA还原酶受到抑制后即可降低血液中的胆固醇浓度)。二者皆已用于临床，取得了十分显著的效果，这
12、是微生物药物的突出成就。,在微生物产生的免疫调节剂中最为引人注目的是免疫抑制剂，这是因为20多年来器官移植外科手术取得了重大进展，人们意识到免疫抑制剂的重要性。 1978年，瑞士山道士公司把由真菌产生的，由11种氨基酸组成的环状聚肽环孢菌素A用于临床肾移植，从而开发厂一种强有效的免疫抑制剂。,二、抗生素分类及重要的抗生素种类,目前已发现的抗生素近一万种，为了便于研究，需要将抗生素进行分。 不同领域的科学家提出了不同的分类方法，如微生物学家习惯于按来源分类，药理学家按作用机理分类，生物化学家按生物合成途径分类，化学家按化学结构分类，而医师则常按用途（抗菌谱）分类。 各种分类方法有其一定的优点和适
13、用范围，现将几种分类方法扼要介绍如下。,（一）、根据抗生素的生物来源分类 1、放线菌产生的抗生素： 放线菌中以链霉菌属产生的抗生素最多，在诺卡氏菌属和小单孢菌属中的一些种也产生抗生素。 放线菌产生的抗生素主要有链霉素、新霉素、卡那霉素、四环素、金霉素、土霉素、红霉素、制霉菌素等。,2、真菌产生的抗生素： 结合菌亚门和子囊菌亚门产生的抗生素较少，担子菌亚门稍多，而半知菌亚门则产生一些较重要的抗生素。如：青霉产生的青霉素和灰黄霉素等。 3、细菌产生的抗生素 细菌产生的抗生素的主要来源是多粘芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌等，这一类抗生素如多粘菌素、短杆菌肽等。,（二）、根据抗生素的作用分类： 1、抗革兰氏阳
14、性细菌的抗生素：主要有青霉素、头孢菌素等。 2、抗革兰氏阴性细菌的抗生素：主要有多粘菌素等。总的来说，专门抑制革兰氏阴性细菌的抗生素很少。 3、抗真菌的抗生素：主要有制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素等。 4、抗结核分枝杆菌的抗生素：主要有链霉素、新霉素、卡那霉素等。 5、抗肿瘤细胞的抗生素：阿霉素、丝裂霉素C、博来霉素等、 6、抗病毒的抗生素：阿糖腺苷、宁南霉素等。 7、抗虫的抗生素：阿维菌素、莫能菌素、杀蝶素等。,（三）、根据抗生素的作用机制分类： 按作用机制分类，对理论研究具有重要的意义，根据抗生素的主要作用可分成五类： 1、抑制细菌细胞壁合成的抗生素：如青霉素、头孢菌素等。 2、影响细胞膜功
15、能的抗生素：两性霉素B、制霉菌素等。 3、抑制核酸合成的抗生素：如影响DNA结构和功能的博来霉素、丝裂霉素C等。 4、抑制蛋白质合成的抗生素：如四环素、氯霉素等。 5、抑制生物能作用的抗生素：如抑制电子转移的抗霉素A、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽S等。,（四）、根据抗生素的生物合成途径分类 1、氨基酸、肽类衍生物：如环丝氨酸、如青霉素、头孢菌素等、多粘菌素、杆菌肽等。 2、糖类衍生物：如链霉素、新霉素、卡那霉素等。 3、以乙酸、丙酸为单位的衍生物： 乙酸衍生物：如四环类抗生素、灰黄霉素等。 丙酸衍生物：如红霉素等。,（五）、根据抗生素的化学结构分类 根据化学结构，能将一种抗生素和另一种抗生素清
16、楚地区别开来。 化学结构决定抗生素的理化性质、作用机制和疗效。,1、-内酰胺类抗生素:青霉素、头孢菌素。 2、氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素等。 3、四环类抗生素：金霉素、土霉素和四环素等。 4、大环内酯类抗生素：红霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、制霉菌素、两性霉素B等。 5、多肽类抗生素：多粘菌素、杆菌肽等。,6、聚醚类抗生素：莫能菌素、盐霉素、马杜霉素等。 7、核苷类抗生素：阿糖腺苷、嘌呤霉素、尼克霉素等。 8、林可霉素类：林可霉素、氯林可霉素。 9、安沙类抗生素：利福霉素。 10、氯霉素类：氯霉素。,重要的抗生素介绍,-内酰胺类抗生素,这类抗生素都含有一个4元内酰胺环，并且通过N和相邻的碳原子和另一个杂环相稠合。这第二个杂环可以是5元环，也可以是6元环。,青霉素,头孢菌素,（1）化学结构特点,（2）种类,除了经典的青霉素和头孢菌素外，还有氧青霉烷、青霉烯、氧头孢烯、单环内酰胺等。,氧青霉烷,青霉烯,氧头孢烯,单环内酰胺,（3）物理性质 这类抗生素大都是白色或类白色无定形或结晶性固体。通常熔点不明显，温度升高时要分解
