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1、2019/1/23,1,实验室控制系统,2019/1/23,2,参考信息,ICHQ7A ICHQ系列指南 FDA/cGMP USP,2019/1/23,3,总论,人员要进行相应的培训并应具有一定的资质 质量部门有独立于生产部门的充分的实验设施 实验室配备有足够的工作人员（监督和操作人员） 原料、中间体、APIs、标签&包装材料应有书面质量标准,2019/1/23,4,总论,物料的取样、检验、批准或拒绝以及这些行为及数据的记录和保存应有书面规程 变更控制的书面规程 分析方法验证/再验证 对照品（一级对照品，工作对照品）的管理 仪器应确认 校验应有书面规程，时间频率、记录,2019/1/23,5,
2、总论,计算机化处理试验结果和相关数据应进行验证并确保安全；应建立相应的系统以保证所有试验数据的完整性 应有对不符合质量标准（不合格）结果的处理的SOP 所有实验室控制规程应被遵循并记录 杂质概况研究及分析方法 稳定性试验及留样管理,2019/1/23,6,重点议题,人员的资质 分析仪器的确认和校验 分析方法的验证 杂质研究 取样及样品管理 对照品的管理 稳定性试验 OOS结果的处理 记录及COA 微生物限度检查管理,2019/1/23,7,一、人员资质,实验室人员及管理人员应有足够的资质胜任其指定的工作任务 每人的工作任务应有书面规定 应接受过与其工作相关的专业技术教育，有一定的工作经验，接受
3、过相关的培训 培训应包括专业技术培训和GMP培训 培训的效果应有书面文件证明,2019/1/23,8,二、分析仪器的确认和校验,仪器确认的内容和要求 系统适应性试验 变更控制 校验,2019/1/23,9,分析仪器确认的内容和要求,DQ： 明确用户需求（user requirements）书面规定所需仪器的技术规格、技术参数及适用性指标。如：模块/组合仪器?工作站？数据表达？手动/自动进样?仪器的材质？价格？,2019/1/23,10,分析仪器确认的内容和要求,DQ续 供应商的选择 根据用户需求选择 供应商有研发、生产和检测的质量系统 供应商可以提供充分的安装、维修服务和培训支持 供应商审计
4、样品检测 其他用户的信息,2019/1/23,11,分析仪器确认的内容和要求,IQ 收集在用户现场安装所需要的所有信息，包括: 系统描述:如：生产商、型号、序列号、软件版本等，必要时用图示； 仪器的转运：保证仪器、软件、使用手册、备品备件、和其他配件到达用户时符合定购时的要求并且无损坏；已有仪器应备有使用手册和验收文件,2019/1/23,12,分析仪器确认的内容和要求,IQ-续 公共设施/设备/环境：确认仪器安装位置满足生产商要求的环境，常识性的判断； 网络和数据储存：确认网络连接和数据储存功能正常 组合安装：组合安装复杂的仪器最好由供应商或有资质的工程师进行，安装后进行初始的诊断和测试，测
5、试的方法和标准由供应商提供，任何异常现象都应记录。,2019/1/23,13,分析仪器确认的内容和要求,IQ-续 建立校验计划 建立预防性维保方案 确认有关操作的SOPs 确认IQ操作人员经过专业培训,2019/1/23,14,分析仪器确认的内容和要求,OQ： 固定参数：检测仪器不会发生变化的固定参数，如：长、宽、高、重量等。如果用户对供应商提供的这些参数的标准满意，可以省略；不需要再检测。 *固定参数的确认也可以在IQ中进行 安全数据处理：如：储存，备份和存档等,2019/1/23,15,分析仪器确认的内容和要求,OQ-续 仪器功能测试：对仪器的重要功能进行测试证明仪器可以按照生产商和用户的
6、要求运行；重要参数应根据不同仪器及不同使用目的选择，其标准可以参考供应商提供的信息。 有些OQ的测试参数在日常使用过程中不需定期重复进行 仪器发生大修或改造需重做OQ,2019/1/23,16,分析仪器确认的内容和要求,OQ续 Case studyHPLC 泵流速 梯度线性 检测器波长准确度 柱烘箱温度 峰面积的准确度 峰保留时间的准确度,2019/1/23,17,分析仪器确认的内容和要求,PQ 性能检查：建立一系列的检查证明仪器的性能符合预期的使用目的； 结合用户实际使用方法的系统适用性进行； 定期进行，周期根据仪器的状况和历史数据制定：日、周、月、年 系统适用性可做为补充但不能替代,201
7、9/1/23,18,分析仪器确认的内容和要求,PQ续 预防性维保和维修：根据PQ测试的结果对仪器进行维保或维修；制定定期维保规程（PM）；维修或维保后进行相应的PQ 制定操作、校验和维保SOP：建立仪器使用日志，记录所有维保和校验活动 用户现场进行,2019/1/23,19,分析仪器确认的内容和要求,PQ续 HPLCPQ关键参数 进样体积精密度 ( 1% RSD) 进样体积的线性 (有时) 进样影响 (使用空白; 结合特定方法) 流速精密度 ( 0.5% RSD) 柱烘箱温度 ( 0.5% RSD) 检测器响应线性 (使用对照品; 结合特定方法) 信噪比 (稀释对照品和空白;结合特定方法),2
8、019/1/23,20,软件的验证,分类 固件 仪器控制、数据获取和处理软件 独立软件,2019/1/23,21,软件的验证,固件 计算机化的分析仪器含有的配有低水平软 件的集成芯片。 操作人员通过固件操作仪器 用户不能改变固件的设计和功能 仪器的一部分 与仪器的确认仪器完成 固件版本变更应遵循变更控制程序,2019/1/23,22,软件的验证,仪器控制，数据读取和处理软件 计算机化仪器中负责仪器控制、数据读取和处理的软件 生产商进行DQ，提供验证报告 用户现场进行IQ/OQ/PQ,2019/1/23,23,软件的验证,独立软件 操作系统 应当使用众所周知的操作系统 在硬件验收测试和设备IQ中
9、记录名称和版本号 新版操作系统在使用之前应进行评估，并且应考虑新系统、修订系统或删除系统后对应用的影响；在这种情况下应进行应用软件的再测试，特别是系统发生重要的升级之后,2019/1/23,24,软件的验证,应用软件 生产商进行完整的验证 不必验证软件包，验证应集中在应用上 需要验证的内容 系统需求和功能 应用程序使用高级语言或宏指令编制 数据的完整性、正确性和可靠性 操作程序,2019/1/23,25,系统适用性SST,设备、软件和分析的运行和被分析的样品构成了完整的系统 在分析样品前，分析过程中对系统的检查以保证系统运行的完整性 系统的精密度 分离参数 系统适用性应结合确认参数进行,201
10、9/1/23,26,系统适用性SST,HPLCSST 实验项目取决于方法的种类和目的 建议在样品分析前和分析过程中进行 目标物质峰的分离度2 进样精密度RSD of 1% RRT（如果有分离度不必做） 托尾因子2 理论塔板数 对称因子,2019/1/23,27,变更控制,已确认仪器的硬件或软件发生变化时进行 根据变更的程度决定是否重新进行确认 固件、仪器控制、数据读取和处理软件的更换应对受影响的仪器进行完整的再确认 应遵循变更控制程序,2019/1/23,28,校验,ICH Q7A中的要求 5.30 用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应当按照书面程序和规定的计划周期进
11、行校验 5.31 如果有的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验 5.32 校验记录应当加以保存 5.33 应当知道并可证实关键设备的当前校验状态,2019/1/23,29,校验,ICH Q7A中的要求续 5.34 不应当使用不符合校验标准的仪器 5.35 应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响,2019/1/23,30,校验,计量器具 A类 国家强制检定的计量器具和公司内最高标准器，例如列入强制检定目录的计量器具 B类 对产品质量和工艺控制有严格要求时使用的计量器具，可自行校准 对计量数据有准确
12、度要求的计量器具 固定安装的，对计量数据准确度要求较高但平时不允许拆装的计量器具,2019/1/23,31,校验,计量器具 C类 一次性检定后可连续使用直至报废的计量器具，可自行校准 固定安装、与设备配套不可拆卸的计量器具 无准确度要求的指示性计量器具,2019/1/23,32,校验,计量器具的管理 强制检定 企业的最高计量标准器 用于贸易结算、医疗卫生、安全防护和环境监测并列入强制检定计量器具目录的工作计量器具 应登记造册上报技术监督部门 执行强制检定的规定 非强制检定 制定检定规程进行管理，明确检定（校准）周期,2019/1/23,33,校验,不合格计量器具的处理 不合格计量器具 已损坏
13、过载或误操作 显示不正常 功能出现可疑情况 超过检定周期 封签的完整性被破坏,2019/1/23,34,校验,处理方法 立即停用并做好标记 重新检定合格后才可继续使用 重新检定仍不合格者禁止使用并执行偏差管理程序,2019/1/23,35,校验,周期校验的管理方法 数量较少、精密度较高的仪器仪表-送国家计量部门检定 数量多、较为通用的器具由生产商或代理服务商进行校验 在线控制用仪表 自行编制规程进行管理 非关键部位的指示性仪表 常规检查，运行正常即可,2019/1/23,36,试验仪器的分类,A组 通过肉眼观察其是否符合用户需求 不需独立的确认程序 光学显微镜、磁性搅拌器、研钵和研槌、氮气发生
14、器、烘箱、涡流混合器等,2019/1/23,37,试验仪器的分类,B组 通过仪器的SOP可以判断是否符合用户需求 安装相对简单 错误产生的原因可以通过简单的观察发现 天平、培养器、熔点测定仪、马弗炉、pH计、移液管、冰箱、热电偶、粘度计、滴定仪、冰箱等,2019/1/23,38,试验仪器的分类,C组 用户需求的确认复杂专业与应用相结合 安装过程复杂需专业人员进行或协助 完整的确认DQ/IQ/OQ/PQ 原子吸收仪、差示扫描量热计、二极管阵列检测器、电子显微镜、元素分析仪、GC、HPLC、MS、近红外分光光度计、紫外可见分光光度计、x光衍射分光光度计等,2019/1/23,39,总结,2019/
15、1/23,40,总结,2019/1/23,41,三、分析方法的验证,药典或官方标准收载的方法 不需完整验证 需验证方法的适用性 自研方法或对官方标准进行了大幅调整 需完整验证,2019/1/23,42,分析方法的验证,典型分析方法验证的项目： 专属性 specificity 精密度 precision 准确度 accuracy 检测限 detection limit 定量限 quantitation limit 线性 linearity 范围 range 耐用性 robustness,2019/1/23,43,分析方法的验证,专属性 定义：指一种方法在有可能的干扰物质（如杂质、 降解产物和基质
16、）存在时，能够准确无误地评估 被分析物的能力 鉴别:确保可以鉴别被分析物 纯度检查：确保所有的分析过程能够为杂质的含量提供准确的数据，如相关物质检查、重金属限度检查、有机挥发性杂质检查等 含量测定：提供准确的检测结果以保证含量样品中被分析物的含量或效价值准确无误,2019/1/23,44,分析方法的验证,专属性 方法 定性分析（鉴别）：样品阳性结果空白阴性结果结构相似物质的阴性结果； 杂质检查（对照品可得）：将可能的杂质对照品加入样品中； 杂质检查（对照品不可得）： 用另外一种官方的标准或经验证的方法对样品和经降解的样品分析，比较两种方法得到的杂质概况,2019/1/23,45,分析方法的验证,杂质检查（对照品不可得） 使用其他技术对峰纯度进行检查， 如二极管阵列检测器、MS等 含量测定： 被分析物与其他干扰峰完成分离。向
