《血管性血友病》ppt课件

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1、血管性血友病 （von Willebrand Disease,vWD）,朱兵兵,血友病,是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病.患病率 510/100000 血友病甲：凝血因子（又称抗血友病球蛋白，） 缺乏症，X连锁隐性遗传，女性传递，男性发病。 血友病乙：因子（又称血浆凝血活酶成分）缺乏症，性联 隐性遗传。 血友病丙：因子（又称血浆凝血活酶前质）缺乏症，常染 色体隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。 以HA最多见，患病率是HB的46倍,（一）血友病甲（AHG） 缺乏,（1）临床表现 性别：男性 （1/5000 male birth） 起病年龄：12 岁多见 家族史：有或无，有家族史。 症状：未发

2、生出血时与常人一样，轻微损伤后长 时间出血，甚至致命。 甚至“自发性出血”。 多为肌肉、关节腔出血，极少见皮肤出血。,（2）实验室检查 血：，出血过多时：贫血。 典型病例：凝血时间 （APTT） （筛查实验） :C : （确诊检查） 2% 重型 2%5% 中型 5%20% 轻型 20%50% 亚临床型,(3)病因和发病机制 X连锁隐性遗传（女性传递,携带者；男性发病） 基因缺陷导致含量减少。 1993年，发现重型具有包括内含子22的大 片段基因倒位，现已证实40%重型与这一 基因倒位有关。,（4）诊断 家族史 出血表现 体格检查 实验室检查：出、凝血实验 凝血因子测定,vWD的定义、分型、临床

3、表现,vWF的合成、代谢、生理功能,vWD的鉴别诊断、特异性诊断、分型诊断,vWD的治疗,结构,病例,血管性血友病（von Willebrand disease，vWD） 是临床上常见的一种遗传性出血性疾病， 其发病机制是患者的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）基因突变，导致血浆vWF数量减少或质量异常。,定义,1型：vWF量的部分缺失，结构功能正常(75%) 2型：vWF质的异常，但含量正常(25%) 2A型：缺乏高-中分子量vWF多聚体，导致血小板依赖性的功能减弱 2B型：对血小板膜GPb亲和性增加，使高分子量vWF多聚体缺乏 2M型：对血小板膜GPb亲

4、和性下降，vWF多聚体分析正常 2N型：vWF对因子亲和力明显降低 3型：vWF量的完全缺失，在数量、结构与功能都存在异常(1%),vWD分型,1型患者：出血最轻微，甚至部分患者平素并无明显出血表现，仅在外伤或手术时因出血过多方得到重视 3型患者：出血最严重，可发生自发性关节、肌肉出血和内脏出血 2型患者：多介于1型和3型之间，其中又以2N型出血较明显，临床上类似血友病A,临床表现,大多数vWD患者均有不同程度的出血倾向，以皮肤黏膜型出血为主，但在不同类型及亚型间具有高度的异质性,vWD的发病率各国报道不一 一般认为在遗传性出血性疾病中，vWD仅次于A型血友病居第二位 英国约为410万，瑞士为

5、710万，瑞典则最高，达到1010万 目前我国尚缺乏vWD的流行病学资料,发病率,vWF-作用,重要生理功能：,vWF-结构,4. 金属蛋白酶ADAMTS13+A2,1.F的载体：FVIII+D,2.介导血小板与血管内下组织的粘附：胶原+A3,3.促进血小板聚集：血小板特异性膜受体GPIb+A1,vWF-合成、代谢过程,释放： 组成式/持续性释放-血浆基础浓度10mg/L 调节式/刺激后释放（急性时相反应蛋白）： 压缩存储于血小板的颗粒、血管内皮细胞的Weibel-Palade小体（WPB）小体中 刺激因子：凝血酶、肾上腺素、组胺、纤维蛋白、IL-1,合成：血管内皮细胞和巨核细胞,BLOOD,

6、ADAMTS13,vWF生理、病理过程,vWF-多态性,SNP 160种,2B型 vWF与GPIb结合增加，复合物清除增多,2N型 vWF对F亲和力,2M型 vWF与GPIb结合降低 多聚体形式正常,SNP与vWD分型,1型 对ADAMTS13的易感性增强，清除增强,由于vWD基因突变的复杂性，目前在vWD的诊断中不常规进行vWF基因突变检测。,2012版血管性血友病诊断与治疗中国专家共识解读,初筛试验,特异性诊断试验,排除血小板数量异常、凝血功能异常等其他常见出血性疾病,血浆vWF抗原(vWF：Ag) 血浆vWF瑞斯托霉素辅因子活性(vWF：RCo) vWF胶原结合分析试验(vWF：CBA)

7、 FVIII检测,分型诊断试验,vWF多聚体分析 瑞斯托霉素诱导的血小板聚集试验(RIPA),初筛试验,排除血小板数量异常、凝血功能异常等其他出血性疾病,血小板计数降低,各项反应凝血指标均延长凝血因子活性减低,vWD特异性诊断试验,血浆VwF抗原（VwF ：Ag）,血浆VwF瑞斯托霉素辅因子活性（VwF ：RCo）,vWF胶原结合分析试验(vWF：CBA),血浆vWF抗原检测(vWFAg),试验标本：使用未稀释的患者血浆,试剂盒：美国德灵vWF抗原试剂盒,试验仪器：SysmexCA7000,瑞斯托霉素辅因子活性测定(VWF:RCo),vWF + GPIb（血小板）,瑞斯托霉素(负电荷),血小板

8、聚集,速率加快,瑞斯托霉素辅因子活性测定(VWF:RCo),vWF + GPIb（血小板）,瑞斯托霉素,贫血小板血浆(PPP)： 患者血标本3000rmin离心15min， 005 ml,正常人洗涤血小板: 加等体积2甲醛4放置18h 4000 rmin，离心10 min，去上清 TBS-EDTA洗涤3次，调成浓度为2108/ml 0.2mL,终浓度为125 mgml,以正常人混合血浆的vWF：Rcof的活性为100，从1：2至1：32 倍比稀释绘制标准曲线，然后以受检标本凝聚强度值查出对应的vwF：Rc0f活性值()。,vWF胶原结合分析试验(vWF：CBA),用1：200-1：8000梯度

9、稀释的正常人混合血浆建立标准曲线， 然后以受检标本吸光度值查出对应的vwF：CBA活性值()。,特异性诊断试验,2型：vWF质的异常，但含量正常 2A型：缺乏高-中分子量vWF多聚体 2B型：对血小板膜GPb亲和性增加，使高分子量vWF多聚体缺乏 2M型：对血小板膜GPb亲和性下降，vWF多聚体分析正常 2N型：vWF对因子亲和力明显降低（FVIII降低）,分型诊断试验,（待测血浆1:20稀释进行1.6%垂直式不连续琼脂糖凝胶电泳 将蛋白转至PVDF膜 HRP-兔抗人vWFIgG封闭 化学发光分析）,vWF多聚体分析,正常,2M型,高/中分子量vWF多聚体缺乏,2A/B型?,瑞斯托霉素诱导的血

10、小板聚集试验(RIPA) (瑞斯托霉素浓度可调节),低浓度（0.2-0.7mg/ml）瑞斯托霉素时出现高血小板聚集表明vWF与血小板结合能力增强,2B型,2A型,分型诊断试验,（经过网状内皮系统时清除增多， 常伴有血小板计数减少）,血小板型vWD 2B型vWD,血小板膜糖蛋白GPIb链突变,导致与VWF结合能力增强 鉴别：分离患者血小板，与正常血浆混合后，也能被低浓度的瑞斯托霉素诱导聚集,获得性vWD,患者血浆中抗vWF抗体诱发VwF清除加速 鉴别：检测抗vWF抗体,鉴别诊断试验,产前诊断方法：在妊娠10周以后，通过采集绒毛膜绒毛而获得胎儿组织，利用多种高度多态性标志系统来进行突变的等位基因的

11、跟踪，进行DNA分析，还可测定vWF Ag,vWD的产前诊断,产前诊断意义：推广血友病患儿的携带者检测与产前诊断，减少vWD的发病率,输注含有vWF-FVIII复合物的血液制品,治疗,非替代治疗-明显改善止血功能,1-去氨基-8-D精氨酸加压素（型） 抗纤溶药物 雌激素治疗,替代治疗（型 型） ）,连某某，女，14岁，学生。因阴道流血17天，头晕，心悸7天人院。 患者末次月经于人院前17天来潮，初起时出血量似平常月经量，后来逐渐增多，每日需用卫生巾510多片不等，经血中有大量血块，色暗红，无伴腹痛、黑便、鼻出血、牙雌出血、咯血等，无四肢关节肿痛、皮疹或发热，按“功能性子宫出血”处理无效，近l周

12、来仍阴道流血不止，且伴有活动后头晕、心悸，来我院疑“血友病甲”予输注新鲜全血及冷沉淀后改善不明显而收人院。患者于3个月前初次来潮，持续56天，月经量不多：l个多月前第代次来月经，持续10 天许，月经量较初潮明显增多。 既往史：14岁以前无出血倾向或贫血史，。 家族史：有兄妹5人，其中一弟6岁死于鼻出血不止，另两弟亦常有四肢碰伤后癖斑或鼻出血，需输血后才止。另一姐亦经期大出血，今同时在我院留医。父母无出血史，身体健康，非近亲结婚。 体格检查：重度贫血貌,全身皮肤粘膜苍白，未见出血点。,病例,女性，少年起病，以粘膜出血为重要表现,有明显的家族史,实验室检查：红细胞（RBC）1.361012/L ，

13、血红蛋白（Hb）40g/L，白细胞(WBC ) 3.24109/L，分类正常，血小板（PLT ) 184l09/L。大、小便常规正常。血清钠（Na）144mmol/ L 、钾（K）3.9mmol/L 、氯（CI）112mmol/L，血糖（Glu ) 5.2 mmoll/L，血尿素氮（BUN）6.3mmol/L，血肌酐（Cr ) 102mol/L。肝功能：天冬氨酸转氨酶（AST）37U/L，丙氨酸转氨酶（ALT）39U/L，乳酸脱氢酶（LDH）107U/L，血总胆红素（TBIL）21. 2 mol/L，直接胆红素（DBIL）12.7mol/L，间接胆红素( IBIL ) 8.5mol/L。活化的

14、部分凝血活酶时间（APTT ) 29 秒（对照34秒），凝血酶原时间（PT）12秒（对照13秒），凝血酶时间（TT）13秒（对照12秒）。纤维蛋白3.15g/L ( 2.04.0g/L）。3P 试验阴性，出血时间11分30秒。因子活性（：C）为97% （对照133士35% ) , von Willebran因子抗原浓度为48.1%（对照94.1土32.5%）。血小板粘附率22.7%（对照45土7.8%），血小板对腺着（ADP）、胶原（COLL）、肾上腺素（EPN）、花生四烯酸（ACA）、瑞斯托霉素（RIST）聚集反应+ +、+、+、士、一（对照+ + +、+ + +、+ +、+ +、+），父母血小板粘附率分别为70.8、58.3%，聚集反应均正常。,病例,血小板计数正常,各种凝血指标正常,纤维蛋白含量正常,VIII含量正常,v WF：Ag浓度降低,血小板粘附功能降低， 对瑞斯托霉素聚集率降低，而对其他诱聚剂反应正常,总 结,vWD是常见的一种遗传性出血性疾病，vWD出血表现差异极大，分型复杂，临床医生对本病的诊治还缺乏足够的了解和重视，极易漏诊与误诊。在遇到皮肤黏膜出血、月经过多、APTT延长与VIII因子减少的出血性病人，一定要想到vWD的可能，做好相关检测。,谢谢！,