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1、医学论文-10 号染色体长臂在肿瘤中的杂合缺失研究进展【关键词】 染色体 等位基因 杂合子 肿瘤抑制基因0 引言染色体上特定位点遗传物质的丢失是肿瘤发生的通常特征，并且表明此区域有肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Genes，TSG）的存在。如果某候选基因在已知类型的肿瘤中始终大量丢失或突变，则该基因可能是真正与该疾病有关的基因。等位基因的杂合缺失（Loss of Heterozygosity，LOH）分析技术是研究肿瘤抑制基因的常用工具1，通过等位基因的 LOH 寻找肿瘤抑制基因是目前肿瘤基础研究的一个重要内容。近年来，在多种肿瘤中发现 10 号染色体长臂（10q）存在等位基因
2、的杂合缺失，下面综述研究的进展情况。1 10q LOH 与神经系统肿瘤在神经系统肿瘤中，10q LOH 研究较多，该分子事件与肿瘤的发生、进展以及预后有关。DMBT1(deleted in malignant brain tumors 1)基因是神经系统肿瘤中发现的相关肿瘤抑制基因。1.1 10q LOH 与神经肿瘤的发生 Leuraud 等2把 54 例切除的神经胶质瘤种植到裸鼠皮下，有 23 例在裸鼠中生长。在间变最重的肿瘤中，通过对短期生存病例的原发肿瘤和成功移植后的肿瘤进行了病理和分子学研究，显示 10q LOH 及表皮生长因子（EGFR）的扩增明显促进了肿瘤的发生。1.2 10q L
3、OH 与神经肿瘤的进展 与分级相似的典型浸润星形细胞癌相比较，颗粒细胞星形细胞癌 10q LOH 发生率要高。Castellano 等3分析了 11 例颗粒细胞星形细胞癌，几乎所有肿瘤发生 10q LOH（包括低分级病灶），研究认为 10q LOH 与肿瘤的浸润生长潜力以及快速临床进展显着相关。原发性和继发性胶质母细胞瘤的遗传发生通路不同，前者出现整条 10 号染色体的缺失率达88，继发性胶质母细胞瘤只显示部分或完全的 10q 缺失，不存在 10p（短臂）的缺失。多形胶质母细胞瘤是上述两种胶质母细胞瘤遗传通路的终结点，10q LOH 在其进展中起主要作用4。1.3 10q LOH 与神经肿瘤病
4、人预后 Leuraud 等5研究了神经膜瘤中等位基因的缺失和端粒酶活性，发现 10q LOH 与世界卫生组织(WHO)的组织分级显着相关（P=0.002）。10q LOH 与无进展生存(Progression Free Survival，PFS)时间缩短显着相关（P0.01）, 作者认为 10q LOH 可作为神经膜瘤病人预后的分子指标。少突胶质细胞瘤中，Thiessen 等6发现化疗有效的病人中，无一例 10q LOH 的发生,发生杂合缺失病人的无进展生存是 31 个月，而 10 号染色体完整病人的无进展生存是 118 个月。Sanson 等7也有类似的研究结果：10q LOH 与组织间变、
5、肿瘤短时间内进展以及恶劣预后有显着关系。以上研究均说明 10q LOH 是神经肿瘤中有价值的预后标记物。2 10q LOH 与普通外科肿瘤2.1 10q LOH 与乳癌 40 个乳癌复发病例(平均为首次手术后 3.6 年), 包括 10q 在内的染色体臂用微卫星做了 LOH 分析, 研究发现所有存在于原发肿瘤的 10q LOH 依然存在于相应的复发组织中, 说明不是同一乳腺的二次恶变；但在复发组, 每个病例的 LOH 平均值显着高于原发组。另外, 研究发现乳癌细胞系中的 LOH（64%）高于乳腺癌标本中的 LOH（48%），可能与被检测组织的相对纯度有关8。2.2 10q LOH 与肝癌 De
6、 Miglio 等9研究了鼠 10 号染色体上肝癌发生阻滞 1 基因(Hcr1)位点的 LOH, 10q 的详细杂合缺失作图定位该基因在D10Rat51D10Rat121 之间大约 3.2cM 的距离。大多数的等位基因杂合缺失发生在低、中分化癌, 少数发生在高分化癌中。研究表明 10q 上肿瘤抑制基因的改变对肝细胞肝癌（HCC）的进展至关重要, 结合人类 HCC 染色体的变异, 说明人、鼠之间肝细胞肝癌的分子发生有共性。Fujiwara 等10发现 32%的肝癌中至少一个位点发生 LOH, 确认了在 10q2426 远端的两个共同杂合缺失区：一个在 D10S597 D10S206 大约 20c
7、M 的区间, 另一个在 D10S216 D10S590 之间 24cM 的区间，此区域存在的候选肿瘤抑制基因对肝细胞肝癌的发生、发展有关。2.3 10q LOH 与散发性结直肠癌 结直肠癌在西方社会占肿瘤死亡的第二位，它多阶段发生模型所涉及的主要肿瘤抑制基因是 APC（5q21）， p53（17p13）和 DCC（18q21）基因，都存在高频 LOH。多条染色体臂的缺失与结直肠癌的发生进展以及预后有关11，但是 10q LOH 与散发性结直肠癌的关系研究较少。Fraying 最早（1997 年）发现散发性结直肠癌中 10q LOH 达37%，并推测 10q1121 有肿瘤抑制基因存在。Fawo
8、le 等11检测了 114 例散发性结直肠癌,发现一个以上位点的 LOH 达 66%, 位于 10q21.1 的 D10S1790 位点 LOH 达 44%, 并且此位点的 LOH 在 70 岁以前是 68%, 大于 70 岁是 23%, 差异显着。另发现此位点腺瘤中的 LOH 只有 10%, 腺癌中是 44%，说明此区域发生LOH 是结直肠癌发生的晚期事件。我们应用 400 个微卫星标记物，在 83 例结直肠癌中做了全基因组的杂合缺失扫描，发现位于 10 号染色体长臂的 D10S185（10q23.3）位点的 LOH 是46.88%12，13。通过进一步的 LOH 精细定位，发现除了 PTE
9、N 基因外，CD39、CYP2C18、PPP1R5、CFLAR、CHUK 可能是 10q 上的肿瘤抑制基因；并且发现 D10S1265 位点与 Dukes 分期显着相关，此位点杂合缺失出现于结直肠癌进展的早期阶段，推断此位点附近可能存在与散发性结直肠癌进展或转移相关的基因14。3 10q LOH 与泌尿系统肿瘤3.1 10q LOH 与膀胱癌 膀胱上皮癌有复杂的分子遗传改变， Bulashevska 等15研究发现 10q LOH 仅与 8p 相关，认为 10q LOH 是膀胱上皮癌发生的晚期事件。分析发现 285 例膀胱癌中 10q LOH 是 23%，在 Ta 期是8%，T1 期是 20%
10、，T2 期为 29%，说明 LOH 频率随着恶性程度提高而增加。Tzai等16发现膀胱上皮癌中 10q LOH 是 39.4%，与肿瘤分期相比较，LOH 评估不能提供独立的预后指标。10q 上未发现与膀胱上皮癌进展相关的肿瘤抑制基因。3.2 10q LOH 与前列腺癌 Leube 等17在前列腺癌中定位了 10q2326区域大约 63cM 的距离, LOH 频率也随着分级和分期提高而增加；并且发现了 3个高频缺失区，第一个位于 PTEN 基因处，第二个在 D10S1692 位点处，第三个在 D10S1757D10S587 之间，覆盖 DMBT1 基因。在散发性晚期 T3、T4 期前列腺癌病人，
11、Latini 等18分别分析了 PTEN 基因位点以及遗传性前列腺癌易感基因(HPC1)位点，前者在良恶性组织中都存在 LOH,但发现 D10S215 位点仅在肿瘤标本发生 LOH，说明此区域可能存在与前列腺癌进展相关的肿瘤抑制基因。3.3 10q LOH 与肾细胞癌 Alimov 等19分析肾细胞癌 10q LOH 达 34%；然后用 8 个微卫星标志物分别分析发生 LOH 及未发生 LOH 病例，找到两个最小缺失区域，分别在 10q23(D10S554D10S579) 和 10q2526 之间(D10S587D10S212) 。4 10q LOH 与头颈部肿瘤Gasparotto 等20发
12、现上呼吸道鳞状细胞癌 10q LOH 是 43%, 找到两个明显的高频缺失区域：10q2223 和 10q2526 。浸润性癌中 10q LOH 发生率明显高于原位癌, 并且发现 10q LOH 与预后不佳有关。在喉增生病灶发现 LOH 频率随病灶分级的提高而增加21。5 10q LOH 与肺癌肺癌的肿瘤异质性比较高，包括 10q 在内的染色体臂存在 LOH 现象。LOH区域内的肿瘤抑制基因失活在肺癌的发生、发展中起了重要作用22。Sasatomi 等23在肺癌原发灶发现 10q LOH 在 44%76%之间, 与淋巴结转移灶比较, 显示了不同程度的异质性, 但发现 10q LOH 的单一缺失
13、与预后无关。6 10q LOH 与妇科肿瘤卵巢癌中 10q23 区域的 LOH 在子宫内膜样病灶中达 43%, 浆液型中是 28%, 在其它组织亚型中偶发24，所有 PTEN 基因突变的病例都伴有野生型等位基因缺失。在卵巢非典型子宫内膜异位症中, 10q LOH 也达到 40%, 该研究证实了以前的假说：子宫内膜样和透明细胞卵巢癌可起源于子宫内膜异位症的恶性转移。子宫内膜癌中 10q2326 区存在高频缺失25，平均 LOH 达 40%，研究发现存在两个独立的缺失区域，10q23 和 10q25qter （长臂末端）。7 展望目前研究显示多种肿瘤在 10 号染色体长臂上存在杂合缺失，两个明显的
14、高频缺失区域是 10q23 和 10q2526 ，具体到每种肿瘤缺失范围不完全相同，以上两个区域分别存在两个已知的肿瘤抑制基因：PTEN（10q23.3）和DMBT1(10q25.326.1) 。随着第三代遗传标记物单核苷酸的应用，结合全基因组测序的研究成果，此区域会有新的肿瘤抑制基因发现。【参考文献】1 鄢践，焦艳，曾益新. 鼻咽癌分子生物学研究进展J. 肿瘤防治研究，2001，28（1）：6366.2 Leuraud P, Taillandier L, AguirreCruz L, et al. Correlation between genetic alterations and gro
15、wth of human malignant glioma xenografted in nude miceJ. Br J Cancer，2003, 89(12): 23272332.3 CastellanoSanchez AA, Ohgaki H, Yokoo H, et al. Granular cell astrocytomas show a high frequency of allelic loss but are not a genetically defined subsetJ. Brain Pathol，2003, 13(2): 185194.4 Fujisawa H, Rei
16、s RM, Nakamura M, et al. Loss of heterozygosity on chromosome 10 is more extensive in primary (de novo) than in secondary glioblastomasJ. Lab Invest，2000, 80(1):6572.5 Leuraud P, Dezamis E, AguirreCruz L, et al. Prognostic value of allelic losses and telomerase activity in meningiomasJ. J Nurosurg，2004，100(2): 303309.6 Thiessen B, Maguire
