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1、关于 ACTL多靶点靶向性抗肿瘤细胞免疫技术的简介ACTL多靶点靶向性抗肿瘤细胞免疫技术具有世界先进水平，被业内美誉为“生物导弹”。刘勇教授从师生物免疫学之父 拉尔夫 斯坦曼（Steinman），是发明这一技术的主要成员之一。现将简要情况介绍如下：1、 ACTL抗肿瘤细胞靶向治疗的概念（1）中文解释 全称 “ AAV-DC-CTL 靶向性抗肿瘤细胞免疫技术 ”，简称“ACTL”或“ACTL 技术”或“ACTL 肿瘤细胞靶向治疗 ”。（2）英文解释 ACTL Anti-Cancer Cellular Immunotherapy2、ACTL 技术背景2011 年 10 月 3 日，加拿大科学家、美
2、国医学会和美国国家科学院院拉尔夫 斯坦曼 （ Steinman）教授获得 2011 年诺贝尔医学奖。斯坦曼获奖的原因在于他在“ 树突状细胞（ Dendritic Cell,DC 细胞）及其在适应性免疫系统方面作用的发现” 。21 世纪初，美国斯坦福大学医学院肿瘤中心 刘勇教授 在斯坦曼教授的指引下将其研究的以重组腺相关病毒(Recombinant Adeno-associated Virus, rAAV)与斯坦曼教授研究的 DC 细胞相结合，研发以携带某种或数种特定肿瘤相关抗原决定簇基因的重组腺相关病毒转染 DC 细胞，在体外刺激患者 T 淋巴细胞，产生特异性杀伤某种或数种肿瘤相关抗原阳性肿瘤
3、细胞的细胞毒性 T 淋巴细胞（Cytotoxic Lymphocyte,CTL 细胞），随后进行相关的临床试验研究，获得成功。此治疗技术称为 ACTL 肿瘤细胞靶向治疗技术，已获得 5 项国际专利保护，由此技术制备的特异性杀伤肿瘤相关抗原阳性肿瘤细胞的细胞毒性 T 淋巴细胞称为特异杀伤性 T 细胞（ACTL ，A 代表特异性抗原）具有高效性、靶向性（即特异性）杀伤某种或数种特定肿瘤相关抗原阳性肿瘤细胞以及 PSMA 阳性的肿瘤新生血管内皮细胞的强大功能，对正常细胞无损伤作用。ACTL 肿瘤细胞靶向治疗技术临床应用的典型例子为斯坦曼教授自身晚期胰腺癌的治疗和苹果公司乔布斯晚期胰腺癌的治疗。拉尔
4、夫斯坦曼（Steinman）教授仅采用了此治疗技术，延长了 4 年生存时间。在斯坦福大学肿瘤中心，经过数年的临床研究，于 2010 年证明了 ACTL特异杀伤性 T 细胞不仅能够直接靶向杀伤肿瘤细胞，而且可封闭肿瘤新生血管，发挥间接杀伤肿瘤细胞作用，明显提升临床疗效。此项研究成果被 2010 年美国肿瘤临床学会(ASCO)评为 2010 年度上半年肿瘤生物治疗领域最重要的突破。在美国进行的临床研究表明，ACTL 特异杀伤性 T 细胞不仅有可能逆转妇科和前列腺等恶性肿瘤对抗激素治疗产生的耐药性，而且有可能逆转肿瘤细胞对易瑞沙、阿瓦斯丁等分子靶向药物治疗的耐药性。3、ACTL 技术治疗机理AAV-
5、DC-CTL肿瘤细胞靶向治疗技术是将无致病性的野生型腺相关病毒(Adeno-associated virus,AAV) 通过基因重组技术改建为携带特定肿瘤相关抗原决定簇基因的重组腺相关病毒，感染患者的外周血单核细胞(Monocytes. Mo) ，经细胞因子诱导，单核细胞转化为具有强大抗原提呈功能的 DC 细胞。经此技术获得的 DC 细胞在体外刺激患者的 T 淋巴细胞，产生有效杀伤肿瘤细胞的细胞毒性 T 淋巴细胞(CytotoxicT lymphocytes,CTL)。所产生的 CTL 具有肿瘤抗原特异性，即靶向性，仅针对某种或数种特定肿瘤相关抗原阳性的肿瘤细胞以及 PSMA 阳性的肿瘤新生血
6、管内皮细胞具有杀伤作用，对抗原阴性的细胞无任何作用。CTL 细胞是 CD8+的 T 细胞亚群，为一种特异 T 细胞，对某些病毒、肿瘤细胞等具有直接杀伤作用，与自然杀伤细胞构成机体抗病毒、抗肿瘤的重要防线。 CTL 杀伤机制有：释放穿孔素，颗粒酶，裂解靶细胞； 通过 FasL 介导靶细胞的凋亡。主要作用途径：AAV-TAAs 转染 DC- CTL 靶向性杀伤肿瘤细胞 DC 刺激淋巴细胞产生 CTL 应用机理。4、ACTL 技术临床治疗流程第一步：抽取肿瘤患者静脉外周血(80-150 毫升)或采用血细胞分离机直接分离出外周血单个核细胞(PBMC)。第二步：经培养，PBMC 被分离为淋巴细胞和单核细
7、胞，淋巴细胞继续培养，备用。rAAV 病毒感染 单核细胞，并以细胞因子诱导成熟的树突状细胞(DC)产生。将成熟的 DC 与淋巴细胞混合培养，使淋巴细胞诱导成为具有抗原特异性的、杀伤抗原阳性肿瘤细胞的细胞毒性 T 淋巴细胞 (ACTL)。最后，将被激活的 ACTL 细胞回输给肿瘤患者。整个过程需要 12-14 天。5、ACTL 技术治疗肿瘤优势（1）创新性。 刘勇教授经过多年努力，不但获得了 7 项中国专利和 1 项待批专利，而且发获得了 5 项欧美及国际专利，预计今后 5 年内还可获得 20 余项国际、国内新专利（详见附件一）。目前，刘勇教授组织的宫颈癌、肝硬化、肝癌专利即将问世，明年至少有两
8、项专利。（2）安全性。 AAV 是唯一获得美国 NIH 及 FDA 认证的 RG1 病毒载体; 不良反应小（详见附件一） 。（3）精准性。 肿瘤抗原决定簇诱导 CTL 精确靶向杀伤肿瘤细胞。（4）高效性。 AAV 精确转染率高;体外培养产生的 CTL 可量化及质量控制;强大的靶向杀伤肿瘤细胞，疗效确切，治疗肿瘤谱广。（5）方便性 。只经过一次转染 ;临床治疗周期短(12-14 天) 。6、ACTL 技术的特点ACTL 肿瘤细胞靶向治疗技术在临床使用中的相对其他肿瘤治疗技术有四大特点，包括：安全性好、感染率高、逆转耐药性、大量获得 ACTL 特异杀伤性 T 细胞。具体如下：（1）安全性好。 AC
9、TL 肿瘤治疗技术采用的 AAV 野生型腺相关病毒，是美国国立卫生院 NIH 和 FDA 允许用于 基因治疗的最安全的载体，对人体无害。本技术的 AAV 病毒滴度高达 10 的 14 次方(FDA 要求临床应用的 AAV 病毒滴度应高于 10 的 11 次方)，活性强，纯度高，无野生型腺相关病毒和 腺病毒污染，完全符合临床治疗的要求。（2）感染效率高。 本技术采用携带肿瘤抗原基因的重组腺相关病毒能够高效率地感染人树突状细胞(DC)，感染效率高达 95%。传统的以蛋白或多肽感染人树突状细胞(DC)的效率在 15%以下。（3）逆转耐药性。 ACTL 肿瘤治疗技术不仅可避免治疗的毒副作用，而且可逆转
10、肿瘤细胞对抗激素和生物药靶向治疗产生的耐药性，这是本技术的显著特点之一。（4）大量获得 ACTL 特异杀伤性 T 细胞。ACTL 肿瘤治疗技术被感染的树突状细胞在体外能够有效地激活 T 淋巴细胞，产生 CTL，而且数量巨大，达10 的 9 次方以上，保证临床疗效显著。而传统的 DC 细胞试图在体内激活 T 淋巴细胞，产生 CTL，但患者的薄弱的免疫系统微环境使得 DC 细胞很难在体内激活 T 细胞产生 CTL，而且数量稀少，疗效不佳。7、ACTL 技术的临床优势（1）疗效确切。 ACTL 特异杀伤性 T 细胞治疗机理明确，具有高效率、连续、大量杀伤癌靶细胞的强大功能，临床疗效可进行影像学、血清
11、肿瘤标志物、生活质量、生存时间等客观指标评价。（2）可逆转分子靶向药的耐药性。ACTL 特异杀伤性 T 细胞不仅有可能逆转妇科和前列腺等恶性肿瘤对抗激素治疗产生的耐药性，而且有可能逆转肿瘤细胞对易瑞沙、阿瓦斯丁等生物靶向药物治疗的耐药性。（3）无毒副作用。 ACTL 特异杀伤性 T 细胞具有抗原特异性，即靶向性。仅针对某种或数种肿瘤相关抗原阳性的肿瘤细胞以及 PSMA 阳性的肿瘤新生血管内皮细胞具有杀伤作用，对正常细胞无损伤作用。8、ACTL 技术适应症。ACTL 肿瘤细胞靶向治疗的适应症非常广泛。肿瘤患者如符合以下条件，便可接受治疗：（1）肿瘤组织 MHC-I 类分子(HLA-I 类抗原)阳
12、性；（2）至少一种肿瘤相关抗原阳性(请见“肿瘤患者筛选标准 ”)；（3）肝肾功能正常；（4）无严重贫血；（5）停止化学治疗和放射治疗，外周血白细胞数无偏低；（6）较大的肿瘤组织已经去除；（7）无严重的过敏症。9、ACTL 适用范围（ACTL 特异杀伤性 T 细胞适用范围）（1）早期患者术中或术后的治疗；（2）晚期患者放化疗同时治疗或放化疗后的序贯治疗；（3）晚期患者的独立治疗ACTL 专利治疗技术应用范围广泛，针对某种或数种肿瘤相关抗原阳性的肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、食道癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤等恶性肿瘤进行ACTL 肿瘤细
13、胞靶向治疗。10、ACTL 技术临床安全性经近二十年的全世界广泛研究证明腺相关病毒(AAV)是一种非致病性病毒，感染人体后，不会导致任何病理变化，这已经为医学界所公认。美国国立卫生研究院(NIH) 和食品及药品管理局 (FDA)宣布，AAV 是用于基因治疗的最安全的病毒载体。美国阿肯色医科大学联合美国的其它大学所进行的流行病学调查研究以及实验室研究表明，AAV 不仅无致病性，而且可抑制宫颈癌的生长，并可抑制人乳头瘤病毒，乙型肝炎病毒以及爱滋病毒等病毒的复制。11、ACTL 技术临床应用具有合法性2009 年 3 月 2 日，我国卫生部出台了医疗技术临床应用管理办法 ，将自体免疫细胞治疗技术列为
14、第三类医疗技术管理。2009 年 5 月 25 日，卫生部办公厅下发了卫办医政发（2009）84 号文件，题为关于公布首批允许临床应用的第三类医疗技术目录的通知 ，正式宣布自体免疫细胞（T 细胞、NK 细胞）治疗技术允许临床应用，而 ACTL 技术正是 T 细胞系列中治疗肿瘤效果最显著、最安全的代表。这充分表明 ACTL 技术治疗肿瘤进入临床应用，我国早就具备了合法性。详细情况，见附件二。12、ACTL 技术的专家团队与科研ACTL 技术的专家团队强悍、研发能力强大，国外国内均建有先进的科研基地。在国内也取得了丰硕的科研成果，获得深圳 2014 年度生物/ 生命健康产业创新成果奖金。在临床应用与实践中非常深入，技术服务科学规范，对肿瘤治疗效果非常显著。详细情况，见附件三至附件五。附件：1、 获国际国内发明专利证书、AAV 获美国唯一 NIH 及 FDA 认证、企业获国内质量管理体系认证等资质资料 （已装订成册） ；2、 卫生部关于公布首批允许临床应用的第三类医疗技术目录的通知 ；3、 深圳益世康宁生物科技有限公司宣传册 ；4、 ACTL 靶向性抗肿瘤细胞免疫技术多中心临床试验研究方案（Pilot study） ；5、 深圳市 2014 年战略性新兴产业专项资金资助项目（第六批）公示 、2014 年度生物 /生命健康产业创新成果奖颁奖仪式成功举办 。
