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1、生物材料的生物相容性研究进展摘要：本文主要介绍生物材料及生物相容性的概念，重点分析生物材料的生物相容性评价研究进展及几种典型生物材料生物相容性的研究现状，并对生物材料生物相容性研究进行展望。关键词：生物材料 生物相容性 典型生物材料生物相容性研究 前景展望前言：随着材料科学与生物学研究的日益深入，生物材料及其生物相容性受到广泛关注和迅速发展，生物材料生物相容性研究手段也逐渐多样化。以下将主要介绍与生物材料生物相容性有关内容。正文：1. 生物材料及生物相容性的概念1生物材料是用于人体组织和器官的诊断、修复或增进其功能的一类高技术材料，即用于取代、修复活组织的天然或人造材料，其作用药物不可替代。生
2、物材料能执行、增进或替换因疾病、损伤等失去某种功能，而不能恢复的缺陷部位。生物相容性是生物材料研究中始终贯穿的主题。其主要是指生命体组织对非活性材料产生反应的一种性能，一般是指材料与宿主之间的相容性，包括组织相容性和血液相容性。近年来生物相容性的概念发生了较大变化，其对象不仅为非活性材料，而且也涉及活性材料组织工程，并同时普遍认为生物相容性包括两大原则2：一是生物安全性原则；二是生物功能性原则。2. 生物材料生物相容性评价研究生物材料的生物相容性研究主要为生物材料对生物的安全性研究和功能影响研究两个方面。2.1生物安全性研究生物材料对于宿主是异物，在体内必定会产生某种应答或出现排异现象，生物材
3、料如果要成功，至少要使发生的反应被宿主接受，不产生有害作用，因此要对生物材料进行生物安全性评价。材料的植入或接触对组织要求:生物材料植人体内后与组织、细胞接触无任何不良发应。组织的生物学反应除了全身性的毒性外，更多的是材料周围组织的局部发应，如炎症、纤维性包囊、免疫、诱变甚至癌变等。在组织相容性中，主要关注炎症反应、细胞毒性和致突变以及致癌效应等 3。生物材料毒性对细胞的作用的研究主要有MTT4法、细胞膜完整性测定等方法。MTT方法的原理是线粒体琥珀酸脱氢酶能催化四甲基偶氮唑盐（MTT）形成兰色甲，形成数目的多寡与活细胞数目和功能状态呈正相关。但是在检测矫形外科材料时，用MTT法检测的重现率较
4、差，而且人的骨肿瘤细胞株对MTT法有很高的敏感性，目前MTT法在细胞毒性试验中已得到广泛验证，但还需要继续进入研究存在的一些问题。细胞膜完整性测定生物材料对细胞的毒性作用也反映在细胞膜的变化中，细胞膜结构和功能的完整对于将细胞与其周围环境分离起重要作用。一个很好的完整性测试试验就是将细胞与乙酰乙酸荧光素（FDA）和溴化乙锭（EB）一起培养，FDA能够被完整的细胞摄取并被细胞内的酯酶转化为荧光素，荧光素保留于胞浆内，在适当的激发波长下发出绿色荧光。EB不能穿过完整的细胞膜，但如果细胞膜已经被破坏，EB就能够进入细胞并且与核酸尤其是细胞核内的DNA紧密结合，这时看到的是橘红或红色的荧光5。这两种方
5、法从细胞损伤的不同角度评价了生物材料中毒性成分对细胞的作用，但是这两种方法之间的相关性以及评价结果与其它生物学评价结果的相关性还需要进一步研究。2.2 生物功能影响研究随着对生物材料生物相容性的深入研究，人们发现不仅要对生物材料的毒付作用进行评价，还要进一步评价生物材料对生物功能的影响。例如：植入心血管体的生物材料对内皮细胞功能的影响；植入骨组织的生物材料对纤维细胞，软骨细胞和成骨细胞功能的影响等。生物材料对细胞的影响主要包括细胞粘附、细胞扩散、细胞增殖和细胞生物合成功能6。材料对细胞的粘附作用是除材料毒性外对细胞最重要的作用，其主要测定方法是在光学显微和亚微结构水平使用电脑图像分析系统，在细
6、胞附着于材料表面并发生相互作用之后，按时间绘出一个反应曲线，由此来测定细胞粘附功能。细胞扩散这一现象包括复杂的细胞骨架重新分布，是细胞能够粘附于材料表面并且增殖至将表面完全覆盖的功能。对于研究与宿主组织融为一体的材料来讲，它是一个非常重要的参数，它是通过定量扫描电子显微镜可以用来测定的。细胞增殖已被列为材料功能性评价的一个重要参数，同时也是研究与宿主组织融合为一体的材料的中心内容。细胞生物合成功能即为生物材料可通过使血液成分和血液动力学异常而造成内皮细胞功能紊乱，使得对促凝血介质的吞噬清除作用减弱，促凝血介质的产生增多，抗凝血介质的产生减少，导致血栓形成7。3. 典型生物材料生物相容性研究进展
7、3.1 神经组织工程生物材料的生物相容性研究进展神经组织工程生物材料出现的时间虽然不是很久，但其发展迅速，已成为神经系统疾病的一种新的治疗手段和发展趋势。最初用于神经损伤的重建修复的是天然材料，天然材料来源于动植物或者人体，与细胞相容性好，常用来构建组织工程用支架。其优势在于它们含有有利于细胞吸附或维持不同功能的物质(如特定的蛋白质)，但是天然材料重现性差、不能大批量生产，而且由于产地和来源的不同，质量的重现性差。此外，天然无机材料的力学性能和加工性能都较差、且降解速度慢。同时存在异种移植可能会带来不可预计的异种生物携带的病毒基因等问题，限制了这类材料的应用。这样就导致了合成材料的出现，合成可
8、降解和吸收的生物医用材料具有非常好的生物相容性和安全性，其降解产物通常是机体内存在的小分子物质，无任何毒副作用。与天然材料相比，这类材料有丰富的原料来源，且可对其结构、性能等进行任意的修饰和调整8。因此，现在使用的神经组织工程生物材料大多为合成材料。虽然多数神经组织工程生物材料在动物实验已体现出良好的生物相容性，但是由于神经系统独特性，实际应用于临床还需要人量深入研究。神经组织工程生物材料，既具有“组织工程”的普遍性，又具有“神经组织”的特殊性9。而由于生物相容性一直是生物材料应用于临床的中心话题，为保证神经组织工程生物材料的安全有效，必须对其进行严格的安全评价，其中非常重要的环节是对其的生物
9、相容性评价，因此，具有良好生物相性和安全性的神经组织工程生物材料仍是当前和今后研究方向。3.2 口腔材料的生物相容性研究进展生物材料是一类具有特殊性能、特种功能，并可用于人工器官、外科修复、理疗康复、诊断、检查、治疗疾患等医疗、保健领域，而对人体组织、血液不致产生不良影响的材料。而口腔材料作为一种复杂的生物材料，与人们的生活紧密相关，其生物相容性也得到深入研究。口腔材料生物相容性研究也主要遵循两个基本原则：安全性原则和功能性原则。随着对其生物相容性的研究，口腔材料已被广泛应用于与口腔有关的疾病中。口腔由牙龈和黏膜组成。牙龈是在牙齿之间覆盖牙槽嵴且包围牙颈部的，填充牙齿邻近空间的具有上皮表面的结
10、缔组织。牙龈可分为附着龈和游离龈。附着龈面向口腔前庭与牙槽骨黏膜紧密连接，面向牙冠与游离龈连接。口腔黏膜是由疏松的多血管纤维弹性结缔组织、分布神经的薄层、粘膜下层所组成，并且主要被不完全角化的鳞状上皮层所覆盖10。口腔材料可对口腔黏膜造成化学性或物理性的损伤。牙龈对于损伤的反应是复杂的，牙的结石沉积、错殆及修复后的缺陷可以加大微生物的危害性。牙龈上皮随即易被内毒素和各种不同的外生和内生化学药品损伤。牙龈结缔组织受损的后果是引发了一个急性炎性反应，此称为急性牙龈炎。如果排除有害因素，且反应被限制仅发生于牙槽骨嵴以上结缔组织中，这一种情况通常是可逆的。假如损害继续，炎性浸润成为混合性的，随后就会出
11、现大量的单核细胞，发炎的上皮线肉芽组织逐渐地由顶端向下至牙槽骨嵴分布。此情形往往被称为慢性牙周病，这是一种进展性疾病过程，只能被免疫机制所修复。牙周疾病和与牙龈密切接触的口腔材料之间的关系尚不可知，却也是一个活跃的研究领域。牙龈组织对口腔内种植体的反应也同样是一个重要的研究领域。为进一步研究口腔材料的生物相容性，要密切关注各种因口腔材料引起的口腔疾病，对其深入研究。3.3 硅橡胶的生物相容性研究硅橡胶具有性能稳定、易于塑形、产品效益可观的优点，已广泛应用于生物医学工程领域和医疗卫生行业。尽管如此，硅橡胶在生物医学领域中的应用仍然受到其自身缺陷的挑战。表面疏水性、自身影像相容性欠佳、长期植入体内
12、后发生钙化乃是医用硅橡胶制品在生物相容性方面亟待克服的缺点11。近几年来国内外专家针对以上缺点进行了诸多改良研究，热点主要集中于硅橡胶的表面湿润性增加、X-线阻射功能增强、防钙化预处理等方面，取得了阶段性成果，但尚未使医用硅橡胶的生物相容性达到理想的境界。未来的研究方向依然是构建出表面永久亲水-疏水平衡、影像学相容性良好及具有抗钙化性能的多功能硅橡胶材料，克服硅橡胶的自身缺点，使之更好地用于生物医学领域。4 . 生物材料生物相容性研究前景展望生物相容性是生命体组织对生物材料产生反应的一种性能。它包括两大原则，即生物安全性原则和生物功能性原则。按材料接触人体部位的不同分为两类：血相容性和组织相容
13、性。目前认为对生物材料的生物相容性研究与评价，不仅要从整体水平去观察材料对机体的影响以及从细胞水平去观察材料对细胞的数量、形态及分化的影响，而且更要深入到分子水平去观察生物材料对细胞、细胞周期调控及细胞外基质相关基因表达水平等方面的影响，来评价生物材料的相容性12。但是由于技术水平限制，直到现在，对生物材料生物相容性的评价还主要是通过细胞学和组织学的方法。从分子水品对生物材料生物相容性研究虽然还处于入门阶段，但其研究也从没间断，并取得重大进展。有研究者已经开始从转录组学和蛋白质组学的角度对生物材料与机体的相互作用进行研究13。有学者用研究蛋白质组学的方法二维凝胶电泳结合质谱技术14分别研究了与
14、钛和聚苯乙烯相互作用前后各种蛋白质的变化，从而可以更好地理解生物相容性的分子基础；Sohka等15从转录组学角度用DNA芯片与半定量RT-PCR的方法研究了不同透析膜作用后白细胞的基因表达化，发现尿激酶受体uPAR，可以作为血液透析膜生物相容性的分子标记物。以上方法的应用有助于更好地理解生物材料与机体的相互作用以及高通量的筛选分子标记，为建立一套生物材料分子生物相容性评价的标准奠定基础。并藉此设计相容性更好的生物材料。也就是说，一方面，人们可以利用分子生物学方法将蛋白质、细胞生长因子、酶及多肽等固定在现有材料表面，对其进行修饰以改善生物相容性；另一方面，也可以利用分子生物学技术如基因工程及蛋白
15、质工程等来生产相容性良好的生物材料16。虽然这一点还没有实现，但是通过研究者不懈努力的探索，随着分子生物学技术及其他高科技的不断发展和结合，生物材料的生物相容性研究与评价必将从整体、细胞水平发展到分子水平。人们应用分子生物学的技术研究生物材料对生物体细胞的基因结构、转录和翻译的影响，必将会推动生物材料生物功能性的研究，使生物材料生物相容性研究取得巨大进步。参考文献：（16条）1霍丹群,詹东妮,侯长军等.生物材料的生物相容性综合评价研究J.生物医学工程学杂志,2006,23(6)2杨晓芳,奚廷斐.生物材料生物相容性评价研究进展J.生物医学工程学杂志,2001,18(1)。3周辉,梁瑜.多种生物材
16、料细胞生物相容性及其安全性的系统评价J.中国组织工程研究与临床康复,2009,13(38)4Harmand MF,Bordenave L,Bareille R et al.In vitro study of biodegradation fo Co-Cr alloy,a human cell cul-ture mode.J Biomater Sci Polym Ed,1995;6(9):8095贺亚敏,黄培林,吕晓迎.几种医用材料的细胞生物相容性评价的实验研究J.东南大学学报(医学版),2003,22(2)6王放,冯超,周庆海等.新型生物材料改性聚碳酸亚丙酯的制备及其生物相容性研究J.中国实验诊断学,2007,11(8)7Fabio Franceschini Mitri，Marcel
