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1、心脏移植的免疫治疗,福建医大协和医院心外科 福建省胸心外科研究所 陈良万,1995年8月2006年2月 完成临床心脏移植81例,临床资料（一）,男69例，女12例 1365岁,临床资料（二）,扩张型心肌病 53 肥厚型心肌病 3 冠心病 7 其他 18,术前检查,常规检查 漂浮导管,供体情况,男性，脑死亡者 2048岁 ABO血型一致 70例 ABO血型相符 11例 PRA10%,我科心脏移植的免疫治疗方案也在不断发生变化，大体可分为以下三种方案： 一：我科从1995年至2000年，共完成心脏移植24例，其中19例术前没有采取免疫诱导治疗，免疫治疗方案使用经典的三联免疫抑制治疗。具体见表一：,
2、表一：经典的三联免疫抑制治疗方案,表一说明： 1、本组患者19例，5例患者术后一周内死于右心功能衰竭，1例患者术后第17周因并发肺部曲霉菌感染用二性霉素B治疗死于爆发性肝功能衰竭，其余13例患者均远期存活（均大于2年）。在远期存活的患者中，1例患者于术后2年发生一次急性排斥反应，1例患者于术后第4年死于难治性排斥反应。,2、本组病例CsA包括两种剂型（油剂和Nerol微乳化剂型），术后前6个月CsA的谷值浓度范围在300-500ng/ml，术后6月至1年浓度范围在300ng/ml左右，1年后浓度逐渐减量至150ng/ml，长期维持。本组CsA的谷值浓度与国外资料相比，均偏高。但目前存活的患者C
3、sA浓度监测采用Co与C2相结合的办法，以C2为主，采用的监测范围也和国外相同。（Co：100-150 ng/ml，C2目前经验有待进一步积累） 3、术后远期，大部分患者由于经济原因，改骁悉为硫唑嘌呤治疗。 4、长期存活的患者逐渐撤离强的松,二：我科从2000年至2002年，共有16例心脏移植患者术前采取免疫诱导治疗，免疫抑制剂使用ATG（抗胸腺免疫球蛋白）或ALG（抗白细胞免疫球蛋白），术后使用经典的三联免疫抑制治疗。具体见表二：,表二：ATG或ALG免疫诱导治疗方案,表二说明： 1、本组患者16例，其中1例患者术后左房后壁吻合口出血，因体外循环时间过长和大量输血导致术后并发急性肾功能衰竭，
4、在进行血液透析的过程中又并发急性排斥反应，于术后第10天死于多器官功能衰竭。1例患者于术后第7天死于右心功能衰竭。1例患者行心肾联合移植于术后1月死于霉菌性败血症。其余13例患者长期存活。,2、本组病例的CsA谷值浓度监测基本同第一组病例。但目前存活的患者CsA浓度监测采用Co与C2相结合的办法，以C2为主，采用的监测范围也和国外相同。 3、部分病例由于各种原因失去远期随访。,三：我科从2002年至今，共完成心脏移植46例，无一例死亡。术前采取免疫诱导治疗，免疫抑制剂使用赛尼哌（Zenapax），术后使用经典的三联免疫抑制治疗。具体见表三：,表三：Zenapax免疫诱导治疗方案,表三说明： 1
5、、本组46例患者均远期存活，无不良并发症的发生。 2、 Zenapax为高度人源化单克隆抗体，无须做皮试，和IL-2竞争性结合IL-2受体，半衰期为20天，5剂Zenapax能饱和循环淋巴细胞表面的IL-2受体达120天，推荐使用5剂Zenapax 治疗方案。 3、本组病例的CsA浓度监测采用Co与C2相结合的办法，以C2为主，采用的监测范围也和国外相同。,讨 论 一：这和国内其它大器官移植的资料相仿，可能与种族的遗传背景有关。,二：统计第三组46例患者均未发生急性排斥反应的发生率，说明采用Zenapax的免疫抑制诱导治疗方案能明显降低术后早期的急性排斥反应发生率，对术后远期的影响正在随访统计
6、观察中。 三：目前免疫抑制治疗方案的选择：强调个体化的免疫抑制治疗方案。这主要体现在以下几个方面： （一）：是否采用免疫诱导治疗：免疫诱导治疗的理论出发点在于通过抑制或清除早期活化的淋巴细胞，诱导克隆特异性免疫耐受。早期多使用ATG、ALG或OKT3，近来多使用IL-2受体竞争性抑制剂Zenapax。,使用免疫诱导治疗方案的益处： 1、在术前和术后早期不需要使用环孢素A，可使术前肝肾功能有损害的患者能平稳渡过围术期。 2、在术后的头6月内，也就是在急性排斥反应发生的高峰期，能有效降低急性排斥反应的发生率，延迟首次急性排斥反应的发生时间。 3、国外资料显示，围术期的免疫诱导治疗能减轻术后远期供心
7、冠状动脉的弥漫性增殖性病变。 4、对高危患者如：合并乙型肝炎病毒感染的患者和糖尿病患者有助于早期撤离皮质激素治疗。,使用免疫诱导治疗方案的不足之处： 1、使用ATG、ALG或OKT3，可引起细胞因子释放综合征，血清病，容易导致受体过敏，在远期发生难治性排斥反应对MP的冲击治疗无效时无法再次应用ATG 、ALG或OKT3治疗，此外还容易导致感染尤其是CMV感染的发生，因此近期已较少使用。 2、Zenapax为高度人源化单克隆抗体，不会导致不良反应，但是Zenapax费用较为昂贵。,（二）：术后免疫抑制剂使用值得注意的问题。 1、Nerol CsA的使用： Nerol CsA和传统的CsA相比较，
8、前者有更高的生物利用度，AUC提高30%，个体差异显著减少，降低急性排斥反应的发生率，减小毒副作用。因此Nerol CsA的使用应纳入远期随访的范围。 2、由于Nerol CsA的使用，使得传统意义上的Co监测受到挑战。 Nerol CsA的药代动力学证明，C2和Co相比较，C2与AUC有更好的相关性。因此常规监测C2应该成为血药浓度的监测指标。本组病例术后头6月的C2范围控制在1200ng/ml，远期随访的C2资料有待于进一步积累。,3、是否撤离皮质激素？ （1）、撤离皮质激素的出发点是减少因使用皮质激素带来的并发症：心血管疾病，糖尿病，感染性疾病，骨质疏松，白内障，肾上腺皮质功能受抑制等。
9、但同时发生急性排斥反应的危险性也随之增加，因此撤离激素仍然是一个有很大争议的问题，本组病例中并发乙型肝炎的患者激素在早期1月后即撤离。其它患者有部分也已经在1年后撤离皮质激素，远期疗效也在进一步观察中。,（2）、虽然撤离激素存在争议，但仍然有几点共识： 在经典三联免疫抑制（CsA+MMF+Pre）治疗方案中，撤离激素的风险较大，而在新型免疫抑制（RAPA+Nerol+Pre）治疗方案中，撤离激素的风险较小，同时这点存在种族差异，在黑人中，急性排斥反应的风险较高。 高激素不良反应的患者应该早期撤离激素。如：严重骨质疏松的患者，乙型肝炎的患者，绝经期后的女性，糖尿病患者。 围术期接受免疫诱导治疗的
10、患者可早期撤离激素。这在国外的资料中已经得到证实。,4、强调骁悉的应用的益处：MMF不但能显著抑制淋巴细胞的增殖，还能抑制T、B淋巴细胞的增殖性反应，抑制平滑肌细胞和系膜细胞的增殖，因此对远期的慢性排斥反应有较好的效果。同时，MMF通过清除逆转录酶的dGTP和GTP，可以阻断病毒DNA的合成，此外也能抑制真菌和原虫的繁殖，因此在心脏移植术后并发乙型肝炎及真菌感染的患者，应常规应用MMF作为抗病毒抗真菌治疗的一部分。,5、心脏移植术后并发病毒性肝炎（HBV、HCV）的处理 HBV、HCV感染在亚洲尤其在中国呈高发状态，由于抗病毒治疗的进展， HBV、HCV感染不再被列为器官移植的禁忌症，因此在心
11、脏移植的受体中这类患者的数量在增加。在本组病例中，有9例患者为术前原发性乙型肝炎病毒感染，1例患者为术后继发性乙型肝炎病毒感染，该9例患者在远期随访中，由于肝功能反复发生异常，导致CsA血药浓度发生很大的波动，因此抗病毒治疗和免疫治疗这两者间如何调控显得尤其重要，我们的初步经验结合文献资料有以下几点体会：,（1）对于术前并发原发性肝炎的受者，在接受移植前应积极将肝功能调整至正常范围，必要时使用拉米呋定抗病毒治疗（HBV-DNA-PCR浓度小于105），使用拉米呋定倾向于积极的态度。拉米呋定的治疗应在移植前6月开始使用。 （2）使用Zenapax的免疫诱导治疗，以便早期撤离皮质激素。 （3）强调采用Nerol CsA+MMF的免疫抑制治疗方案，一方面使用Nerol CsA 提高CsA的生物利用度，减少用药总量，降低对肝肾毒性，另一方面利用MMF的抗病毒作用。,（4）术后早期（1月后）撤离皮质激素。 （5）密切随访肝功能和CsA浓度，监测CsA浓度采用C0与C2相结合，尽可能减少CsA 的用量。 （6）术后如果肝功能反复异常，应监测HBV-DNA的浓度，如果HBV-DNA的浓度在105以上，应积极使用拉米呋定抗病毒治疗，拉米呋定的撤离须谨慎。,谢谢各位专家！,
