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1、药品不良反应报告和监测工作 相关知识介绍 赵胜利,内 容 介 绍 一、药品不良反应（ADR）监测的背景 二、我国ADR监测的发展历史 三、药品不良反应相关知识 四、药品不良反应病例报告 病例报告表的分类和填写要求 报告程序、范围、时限要求,五、药品不良反应报告单位职责及工作模式 药品生产/经营企业、医疗机构职责 药品生产/经营企业、医疗机构工作模式 六、药品不良反应信息相关网站,一、药品不良反应（ADR）监测的背景,药 品 是用于预防、诊断和治疗疾病的特殊商品，是人们防病治病、调节生理功能、提高健康水平的重要武器，它与人们的生活水平、生命质量以及社会发展密切相关。,药品不良反应 我国在药品不良
2、反应报告及监测管理办法中将药品不良反应定义为： 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,药品是一把双刃剑！ 人类应用药物治疗疾病已有几千年的历史。作为防病治病的重要武器，药品为保障人体身体健康和促进社会文明发展发挥了不可忽视的作用，但是在药品使用过程中，在发挥防病治病功能的同时，也伴随着与用药目的无关的甚至相反的有害作用。 对药品不良反应的认识是随着对药品的广泛使用，深入研究而不断逐步加强的。,百余年来世界发生了几十起致死致残的药害事件： 1961年，全世界范围内发生了臭名昭著的“反应停”事件。 “海豹肢”畸形婴儿 “反应停”1957年首先在德国作为镇静安眠剂应用于妇
3、女妊娠呕吐,据世界卫生组织统计，至1963年在17个国家发现“海豹肢畸形”的婴儿大于1万例； 各国禁止销售“反应停”9个月后，再无出现1例“海豹肢”畸形婴儿；, 21世纪初发生“万络”事件等引起国内外关注的药品不良反应事件； 一名患者服用默沙东医药公司生产的镇痛药“万络”半年后突发心脏病猝死，患者遗孀因此将世界药业巨头默沙东公司告上法庭。法庭最终判决默沙东公司支付原告高达2.534亿美元的赔偿金。 默沙东公司此后还将接连应付3800多例的州级以及联邦诉讼案，由于原告方人数众多，目前还很难估算“万络”诉讼可能造成的损失。据专家预计，默沙东很有可能面临高达180亿美元的巨额诉讼赔偿。,180亿美元
4、足以让默沙东一蹶不振，但是人的生命与健康远比一家公司破产重要。 生命无价，这是“万络事件”给中国药企的重要警示。, 2005年诺华公司发出通告停止服用“甲硫哒嗪” “甲硫哒嗪”作为精神分裂症的镇静药物已经使用了45年。 “甲硫哒嗪”可以导致心电图QT间期延长、心律失常和精神分裂症患者猝死；并且目前有更有效的精神分裂症治疗药物。 2000年，诺华公司已经劝告初次服用“甲硫哒嗪”之前，需要检查心电图，有前期心血管疾病者禁止服用。作为一项预防措施，在英国，2002年12月， “甲硫哒嗪”作为二线精神分裂症治疗药物限制使用。, 20世纪末四咪唑诱发迟发性脑病； 该类药物一直以驱虫谱广、杀虫作用强被广泛
5、作为驱虫的一线药物使用，同时也用于治疗脱发和面部扁平疣，目前还试用于化疗后辅助治疗和一些自体免疫性疾病。但临床长期以来对其迟发性不良反应，尤其是对中枢神经系统的严重损害，未引起普遍关注。,咪唑类驱虫药相继上市30年来，四咪唑（TMS，驱虫净）、左旋咪唑（LMS，驱虫清）、甲苯咪唑（MDZ，甲苯哒唑，安乐士）、丙硫咪唑（ADZ，阿苯哒唑，肠虫清）导致的脑炎综合征、急性脱髓鞘脑炎、迟发性脑病均有大量、多组报道，其中以四咪唑和左旋咪唑为多。,咪唑类药物致脑炎样反应是药源性神经系统损害的一种，通常发生在服用咪唑类驱虫药24周后，呈急性或亚急性起病。国内文献中曾以“脑炎综合征”、“神经系统脱髓鞘病变”、
6、“变态反应性脑脊髓炎”、“迟发性脑病”、“脑膜炎”、“变态反应性脑及周围神经炎”、“急性多灶性白质脑病”、“急性脱髓鞘脑炎”、“非特异性脑炎”等多病名报道，,实际为一种以脑脊髓弥散性损害为主要临床特征的免疫介导性脱髓鞘病变。该病常因忽视患者用药史、潜伏期较长以及其他疾病因素的干扰，而被误诊、漏诊或延迟治疗，最终可能使患者残废或遗留其他后遗症。,值得一提的是，长期以来因临床偏重个体性研究，缺乏大规模群体性流行病学调查及药物在临床使用后的再评价。对该类药源性疾病曾有“一组多病因的脑炎综合征，病毒感染为主要原因”的错误结论，显然妨碍了寻找控制疾病流行的正确途径，应以此为鉴引起临床高度重视，警惕此类药
7、源性疾病的发生。 2004年4月国家药品不良反应监测中心在药品不良反应信息通报第6期通报中提出：“建议在医师指导下使用（包括群防群治），严格掌握适应症和禁忌症。并提请注意此类反应多为迟发性反应。处方时应询问患者的过敏史、家族过敏史，有咪唑类驱虫药过敏史或家族过敏史者禁用，对其他药物过敏史者慎用”。, 2003年发生的龙胆泻肝丸 导致肾衰的严重不良反应事件，引起社会各界对药品安全性的关注； 经研究查明，龙胆泻肝丸害人的真正“元凶”是组方中含马兜铃酸成分的关木通。,在龙胆泻肝丸原始配方中，历代所用木通为木通科植物的干燥藤茎，包括木通、三叶木通、以及其变种白木通。在上世纪30年代，由于木通科木通资源
8、紧缺，逐渐被马兜铃科植物关木通的干燥藤茎所代替。上世纪80年代，关木通已在全国广泛应用。,两种木通虽名称相近，外形类似，但因成分不同而疗效和毒性有别。木通产于南方，不含马兜铃酸。关木通主产东北，含马兜铃酸，而马兜铃酸正是对肾脏有明显损害的主要成分。 所以要慎重使用替代品，消除中药品种混乱的现象，避免类似事件的再次发生。 2002年7月国家药品不良反应监测中心在药品不良反应信息通报第2期通报中提出：“建议龙胆泻肝丸的临床应用应在医师指导下严格按照适应症使用，避免大剂量、长疗程服用。肾功能不好者、老年人、儿童、孕妇等人群使用应谨慎，治疗期间应注意肾功能监测”。,研究显示，在药品不良反应监测制度执行
9、较早并发展较完善的发达国家中： 美国 每年因严重药品不良反应而住院，病人住院期间发生严重不良反应者占住院病人总数的6.7，因此而死亡的人数占住院病人总数的0.32，因药品不良反应而死亡的人数为10.6万，美国药源性死亡高居美国人口死亡的第46位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。,英国 因药物不良反应或处方错误（即药物不良事件）致死的英国人在不断增加，内科住院病人中，约有11%存在药物不良反应问题，使住院日平均延长8.5天，总开支上升11亿英镑。,加拿大 蒙特利尔McGill大学皇家急症学院报道，老年人（65岁）药害情况严重，对1998年全年随机采取的283例急诊，就诊前平均用药4.2 种，
10、就诊时有30例（10.6%）患者呈现与药物相关不良反应；31%的患者至少有一种潜在性药物不良相互作用；此30例有不良反应的患者还有50%至少存在一种潜在不良药物相互作用未表现出来。,在一些西方国家，ADR导致入院占入院总人数的比例约10%，如挪威（11.5%），法国(13.0%)，英国(16%)。为了治疗ADR使医院背上沉重的财政包袱，为了治疗用药合并症，医院用去了总预算的15%20%。,在我国 住院病人ADR发生率 10%20%,其中严重ADR发生率 5。老年人的发生率为 2250.6。药源性死亡占住院死亡人数的 3.625。 根据相关资料推测，我国每年约有 5001000万病人因发生ADR
11、而住院，而死于ADR的就有 20万人。,ADR致死人数在2001年军队人员住院死亡谱中位列第二（恶性肿瘤：1025人；ADR：958人；心血管病：312人；脑血管病：240人；支气管炎：139人） 以上统计未包括住院中发生ADR及门诊ADR还有自我药疗发生ADR的人数，也不含不合理用药引起ADE的人数,ADR及ADE的严重性和普遍性引起了医药工作者的密切关注。 世界各国药品监督管理部门，也日益意识到加强药物上市后药品监督的必要性和紧迫性，从二十世纪六十年代开始，世界各地分别建立起药品上市后的监管机构。,美国1954年、英国1964年、瑞典1965年、日本1965年、法国1973年都相继建立了报
12、告制度。较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚、加拿大、荷兰、新西兰、德国等国家。对上市后的药品安全性进行监测再评价。,二、我国ADR监测的发展历史,我国不良反应监测工作始于80年代。1983年卫生部起草了药品毒副反应报告制度，后改为药品不良反应监察报告制度 1984年，颁布了中华人民共和国药品管理法 上世纪80年代末90年代初，卫生部药政局和医政司先后在北京、上海等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点。,二、我国ADR监测的发展历史,1989年，卫生部药品不良反应监察中心 成立 1998年3月，加入WHO国际药品监测合作计划组织 1999年11月，法规依据的颁布 药品不良反应监测管
13、理办法（试行）,二、我国ADR监测的发展历史,1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心 2001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立,二、我国ADR监测的发展历史, 2001年12月1日开始实施新修订的药品管理法第71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度” 2003年8月18日，药品不良反应信息通报正式面向社会公开发布,二、我国ADR监测的发展历史, 2003年11月，在5个地区测试成功的基础上，国家药品不良反应远程信息网络开通 2004年3月4日，修订后的药品不良反应报告和监测管理办
14、法正式颁布实施,二、我国ADR监测的发展历史,我国不良反应监测制度经历了从无到有，不断提高的发展过程。到2002年12月27日，我国31个省、自治区、直辖市和解放军全部成立了药品不良反应监测二级机构。,我省于1996年在中南大学湘雅医院药剂科成立了药品不良反应监察中心，2002年11月由省编委批准，监察中心改为湖南省药品不良反应与药物滥用监测中心并挂靠湖南省药品检验所。 2004年2005年，全省14个市（州）相继建立了市级ADR监测中心，全省的报表数量和填表质量也逐年得到了很大的提高，2003年2005年连续3年报表数量在全国排列前3名。,目前在全国药品不良反应监测水平总体需要迅速提高的情况
15、下，我们的报告体系和评价体系需要进一步深化和完善。随着人类认识程度的不断提高和相关科学的迅速发展，对药品不良反应的研究有了长足的进步。药品不良反应监测已成为保障人类用药安全，提高人类生活水平的重要手段。,三、药品不良反应的相关知识,药品不良反应 （简称 ADR） 我国药品不良反应报告和监测工作管理办法中规定的定义为：合格药品在正常的用法和用量下出现的与用药目的无关或以外的有害反应。其中“正常用法用量”特指正确按照说明书规定的剂量及用法的用药情况。 如因超剂量服用或者非正确用法造成的有害反应则不属于药品不良反应。对于药物在治疗之间所发生的不一定与用药有因果关系的不利医学事件，我们统称为药物不良事
16、件（ADE）。,药品不良反应报告和监测 是指上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制。ADR监测方法分为：自愿报告制度；义务监测和重点医院监测制度；重点药物监测速报制度；药物流行病学研究方法等。 我国现行药品不良反应的监测制度为强制报告和自愿报告相结合，目前在发达国家，人们已经普遍认识到药品不良反应对医生、患者和药品生产企业都具有保护作用，所以自觉报告已经成为习惯。在我国要达到这个水平还需要时间和努力。, 每种药品批准生产上市，并不意味着对其评价的结束，而只是表明已具备在社会范围内对其进行更深入研究的资格。,由于上市前药品临床试验的局限性，比如观察对象例数有限，观察事件短，病种单一，以及多数情况下排除老人、孕妇和儿童一些特定人群等，一些罕见的不良反应，迟发反应和发生在特定人群的不良反应难以发现，因此需要积极开展药品上市后药品安全性的监测，尽可能的减少药品不良反应的发生。,三、药品不良反应的相关知识, 一种药品只要是在生产、使用中，
