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1、第八章系统生物学 Systems Biology,马飞,定义 (Definition) 学科背景 (Background) 内容体系和研究方法 (Contents & Methods) 学术组织 、会议和刊物 (Research Community) 主要参考资料 (References),系统生物学大纲,定义 (Definition),系统生物学从系统水平来理解生物学系统， 利用一系列的原理与方法学来研究分子行为与系统特性与功能的关系，通过计算生物学来 定量阐明和预测生物的功能、表型和行为。 Systems biology is a discipline to study the spati
2、al-temporal interactions of components in different levels of biological systems, seeking to find the laws in the organization principles, dynamic behaviors and emergent properties of such biological systems.,What is Systems Biology?,Systems biology is an emergent field that aims at system-level und
3、erstanding of biological systems.,Hiroaki Kitano（北野宏明）Ph.D Project Director. Sony Computer Science Laboratories,Science, 295, 1662-1664 (2002).,To understand biology at the system level, we must examine the structure and dynamics of cellular and organismal function, rather than the characteristics o
4、f isolated parts of a cell or organism.,What is Systems Biology?,Leroy Hood （MD PhD） is recognized as one of the worlds leading scientists in molecular biotechnology and genomics. In 2000, Hood co-founded, and is currently President of, the Institute for Systems Biology in Seattle which pioneers sys
5、tems approaches to biology and medicine.,Systems biology is a scientific discipline that endeavors to quantify all of the molecular elements of a biological system to assess their interactions and to integrate that information into graphical network models that serve as predictive hypotheses to expl
6、ain emergent behaviors.,Science, 360, 640-643 (2004).,1948年，控制论之父Norbert Wiener提出生物系统和控制系统可以用同样的科学方法进行研究,20世纪60年代生物化学系统理论（BST） 20世纪70年代谢控制理论（MCT）,21世纪的系统生物学,稳态或 拟稳态,理论、模型 的数据不充分,分子生物学、基因组测序以及高通量测量技术的进展，使生物信息系统（BIS）的建立成为可能,人类基因组计划和各种组学技术把生物学带入系统科学的时代,近几十年来发展最为迅速的生物科学,21世纪的生物学,分子水平，系统生物学的基础,整合性 的大科学,分
7、子生物学,系统生物学,系统生物学与分子生物学,分子生物学 与 系统生物学,分子生物学 与 系统生物学,背景学科,生理学 分子生物学 生物信息学 组学,系统生物学方法,蛋白质组核心技术和主要内容,Protein extract 1,Label with fluor 1,Protein extract 2,Label with fluor 2,Mix labeled extracts,Image gel,Excitation Wavelength 1,Excitation wavelength 2,差异凝胶电泳Difference Gel Electrophoresis (DIGE),DIGE与常
8、规的双向电泳技术比较， 更加简单、劳动强度更低、效率更高。,质谱技术,肽质量指纹谱(Peptide Mass Finger-print，PMF)鉴定蛋白质是目前蛋白质组研究中较常用的鉴定方法。,测定肽混合物质量谱最有效的质谱仪是MALDI-TOF-MS。 基体辅助激光解吸（MALDI）在原理上利用激光束照射分散于基质中的样品，由于这些基质能够强烈吸收激光，从而保护了样品分子。 MALDI可离子化蛋白而又不破坏蛋白。 MALDI 与 TOF MS 的连用可以测定大分子如蛋白质的分子量，该技术精度高、分析时间短，可同时处理许多样品，是高通量鉴定的首选方法。,没有基体,系统生物学与相关学科的关系,生
9、命活动三要素：物质、能量、信息,系统生物学,分子生物学,生理学,生物信息学,系统生物学与合成生物学的关系,系统生物学 为合成生物学 提供理论基础 合成生物学 为系统生物学 提供验证手段,“Synthetic Biology”,传统分子生物学,各种“组学”,系统生物学,少,多,多对多,(Interactions),组织原理,动态行为,涌现属性,研究范式的转变,人类认识世界的两种方法论,Reductionism （还原论） Holism （整体论）,RENE DESCARTES (1595-1650) “I am thinking therefore I exist.“,Jan Smuts (18
10、70-1950) “Holism and Evolution”,还原论及其局限性,奠基人：笛卡尔 分析-重构方法 主导地位：分析、分解、还原 400年来，创造了一套可操作的科学方法 面临的巨大问题：复杂系统，用认识的叠加方法，不宜发现整体的“涌现性” 从宇宙、生物圈、动物界、植物界，到个体，器官、组织、细胞、细胞器、DNA、基因片段还原论的洋葱皮已经剥到“芯”了 DNA双螺旋结构的发现以及随后的基因突破已经抵达到有机生命与无机物质的拐点，还原论在生命科学领域里所承担的使命大致已经终结 科学的分析时代必然划向综合时代恩格斯,“系统论是还原论和整体论的辩证统一” - 钱学森,对还原论的超越,Nat
11、ure, Volume 7, November 2006,http:/www.newvisions.ucsb.edu/background/images/elephant.gif,是生物学 是数据整合 是建模仿真 是系统科学,系统生物学是什么,教材作者：Edda Klipp,第一步：对选定的某一生物系统的所有组分进行了解和确定，描绘出该系统的结构，包括基因相互作用网络和代谢途径，以及细胞内和细胞间的作用机理，以此构造出一个初步的系统模型。 第二步：系统地改变被研究对象的内部组成成分（如基因突变）或外部生长条件，然后观测在这些情况下系统组分或结构所发生的相应变化，包括基因表达、蛋白质表达和相互作
12、用、代谢途径等的变化，并把得到的有关信息进行整合。 第三步：把通过实验得到的数据与根据模型预测的情况进行比较，并对初始模型进行修订。 第四步：是根据修正后的模型的预测或假设，设定和实施新的改变系统状态的实验，重复第二步和第三步，不断地通过实验数据对模型进行修订和精练。系统生物学的目标就是要得到一个理想的模型，使其理论预测能够反映出生物系统的真实性。,系统生物学研究的四个环节,Four Aspects,Understanding of system structure Understanding behaviors of the system Understanding how to contr
13、ol the system Understanding how to design the system - by Hiroaki Kitano 2002,自上而下 (Top-down，以Hood为代表) 自下而上 (Bottom-up，以Kitano为代表) 整合 (Integration) 扰动法 (Perturbation),主要研究策略,整合系统生物学的核心,系统内不同性质的构成要素（基因、mRNA、蛋白质、生物小分子等）的整合。 从基因到细胞、到组织、到个体的各个层次的整合。 研究思路和方法的整合。 需要生命科学、信息科学、数学、计算机科学等各种学科的共同参与，真正实现这种整合还有很
14、长的路要走。,生命科学 信息科学 系统科学,系统生物学三大学科基础,生物学 物理学 化学 工程学 数学 计算科学,系统生物学的学科交叉特性,系统生物学，是把孤立的在基因水平、蛋白水平的各种相互作用、各种代谢途径、调控途径等融合起来，用以说明 生物整体，高通量的组学实验平台构成了系统生物学的大科学工程.,实验技术 （Wet Part） 信息技术 （Dry Part）,两大技术支撑,实验技术,基本技术 离心与层析 酶切与电泳 PCR技术 杂交和印迹技术 高通量技术 新DNA测序技术 克隆载体与DNA文库 DNA和蛋白质芯片 酵母双杂交 质谱技术 ChIP-chip和ChIP-PET技术 转基因生物
15、、RNA干扰 各种显微示踪技术 等,http:/ 程序设计语言 面向过程与面向对象的程序设计 常用的编程工具 数据库技术 数据管理方式的演变 关系型数据库与SQL语言 数据的集成与交换 网络技术 计算机网络概述 服务器-客户端结构 网络开发的LAMP体系 平行计算技术 并行计算与串行计算的比较 微机集群的架构与应用 并行计算的新趋势：基于多核CPU与GPGPU的程序设计,计算具有实验和理论双重属性： -相对于实验，它是理论； -相对于理论，它是实验。,数学的运用,一门科学只有当它充分利用数学之后，才能成为一门精确的科学 - 马克思,用到的数学知识： 线性代数 微分方程（常微分方程、偏微分方程、
16、差分方程） 图与网络的理论 统计学理论 随机过程理论,涉及的生物学知识,生命的起源与进化 生命起源的学说 生命的化学进化 生命的生物进化 细胞结构与物质代谢 细胞的构成 生物分子的合成与分解 生物分子中的化学键和重要作用力 分子生物学中心法则 基因表达的信息流向 基因表达的调控 表达后蛋白的修饰 细胞周期与胚胎发育 细胞的分裂过程 胚胎的发育过程,生物信息资源,常用数据库 序列和结构数据库 基因表达数据库 蛋白相互作用数据库 代谢途径数据库 动力学和模型数据库 常用的算法和网络服务 序列和结构比对算法 进化树构建方法 网络建模、比对和分析的方法 常用的建模工具 通用建模工具MatLab, Maple, Mathematica Dizzy仿真工具 SBW平台 网上建模环境 （ PyBioS） 建模程序包 （PySCeS）,各种组学的研究进展,基因组学、转录组学、蛋白质组学、糖组学 相
