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1、,第 十 一 章 非 营 养 物 质 代 谢,2,肝脏的生物转化作用 胆汁酸代谢 胆色素代谢与黄疸 血红素的生物合成,本章主要内容,3,“人体的化工厂”,糖、脂、蛋白质、维生素和激素代谢,生物转化、胆汁酸代谢、胆色素代谢,肝脏：,相关知识,4,第一节 生物转化作用,生物转化概念* 生物转化反应的类型* 影响生物转化作用的因素,5,一. 非营养性物质的来源,内源性 体内代谢生成： 激素、神经递质等生物活性分子； 氨、胆红素、胺等代谢产物,外源性 药物、毒物、有机农药、食品添加剂,肠道吸收的腐败产物： 胺、酚、吲哚、硫化氢,6,(一). 生物转化的概念*,非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解
2、和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外的过程。, 生物转化的意义 对体内的非营养物质进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。, 生物转化的主要场所 *肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤 也有一定生物转化功能 。,肝进行生物转化的部位：胞液、微粒体*,8,(二)生物转化的特点,1.多样性和连续性 一种物质在体内可进行多种生物转化 反应，且各种反应按一定顺序进行。,2.解毒与致毒的双重性 经过生物转化作用，有的毒性减弱或消失， 有少数物质的毒性反而出现或增加。,
3、9,二.生物转化的反应类型及酶系*,氧化反应* 第一相反应 还原反应 水解反应 第二相反应 结合反应,10,一、氧化反应,单加氧酶系、单胺氧化酶系、脱氢酶系,（一）微粒体氧化酶系（单加氧酶系）*,生物转化中最重要的氧化反应 氧化过程依赖细胞色素P450 催化脂溶性物质接受分子氧中的一个氧原子，掺入底物，生成羟基化合物、环氧化合物及其它含氧化合物，而另一分子氧原子被NADPH还原为水分子,RH + O2 + NADPH + H+ ROH + NADP+ +H2O,又称混合功能氧化酶系（代谢药物及毒物）,12,酶可被诱导生成 苯巴比妥安眠药可诱导加单氧酶合成（耐药） 利福平可诱导细胞色素P450的
4、合成,加单氧酶系的作用特点,特异性差 除催化羟化反应外，还可催化脱烷基反应和 其他氧化反应,13,单加氧酶系的生理意义,参与多种物质的生物转化。作用物通过羟化，极性增强，溶解度增大，而易于随尿液排出。 参与体内多个代谢过程，催化其中的羟化反应。,Vit-D3活化 胆汁酸的合成 类固醇激素的合成,（二）线粒体单胺氧化酶系,（三）胞液脱氢酶系,肝线粒体内，黄素蛋白 催化胺类物质氧化为醛和氨,醇脱氢酶、醛脱氢酶 胞液，微粒体内,15,乙醇的代谢,乙醇,乙醛,ADH,乙酸,ALDH,16,二、还原反应,还原酶系：肝细胞微粒体 硝基还原酶、偶氮还原酶 NADPH提供氢 产物为胺类物质*,17,三、水解反
5、应,催化水解反应的酶类分布于胞液和微粒体中，主要包括酯酶、酰胺酶、糖 苷酶等，分别催化脂类、酰胺类、糖苷 类化合物的水解。,18,四、结合反应,主要类型,第二相反应,葡萄糖醛酸结合作用,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 （UDPGA）,非营养物质,葡萄糖醛酸转移酶,葡萄糖醛酸苷,UDP,最普遍最重要的结合方式,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,酯,硫酸结合作用,22,乙酰基结合作用,23,甲基结合作用,谷胱甘肽结合反应,甘氨酸结合反应,生物转化,非营养性物质,氧化、还原、水解,结合,水溶性增强，毒物被解毒，药物失去药性，激素灭活,27,三.影响生物转化作用的因素,受年龄、性别、疾病、诱导物等影响 1、新生儿易发生氯霉
6、素中毒（葡萄糖醛酸 转移酶少），老年人的生物转化能力下 降，用药需谨慎。 2、女性的转化能力一般高于男性 3、长期服用某一药物会出现耐药性。,28,第二节 胆汁与胆汁酸代谢,胆汁由肝细胞分泌 （300 700ml/d）,一. 胆汁 bile,肝胆汁（金黄） 胆囊胆汁（暗褐，棕绿色）,储存于胆囊 由胆总管进入肠道,29,胆汁酸（含量最多） 胆色素 胆固醇 其他：磷脂、脂肪、黏蛋白、酶,胆汁酸常以钾盐或钠盐形式存在，称胆汁酸盐*,胆汁的主要成分：,30,二. 胆汁酸的分类（按结构）,（一）游离胆汁酸*,胆酸、石胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸,（二）结合胆汁酸,甘氨酸 牛磺酸,游离胆汁酸（侧链上的羧基）
7、,甘氨胆酸、牛磺胆酸、 甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸,31,（一）初级胆汁酸（由胆固醇在肝细胞转变）,游离型：胆酸 鹅脱氧胆酸 结合型：甘氨胆酸 牛磺胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸,胆汁酸的分类（按来源）,（二）次级胆汁酸,初级胆汁酸经肠道肠菌酶作用生成,游离型：石胆酸、脱氧胆酸 结合型：甘氨脱氧胆酸 牛磺脱氧胆酸,甘氨胆酸 牛磺胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸,脱氧胆酸,石胆酸,胆酸,鹅脱氧胆酸,次级胆汁酸,肠道细菌,初级胆汁酸,按来源分类,游离型胆汁酸,结合型胆汁酸,按结构分类,34,三. 胆汁酸代谢,（一）初级胆汁酸的生成 原料：胆固醇 反应：羟化、加氢、侧链氧化断裂、修饰,
8、1.游离型胆汁酸的合成 胆汁酸生成的限速酶： 7羟化酶*,胆汁酸是机体胆固醇代谢的主要终产物,胆固醇 7- 羟胆固醇,7- 羟化酶,胆酰辅酶A,鹅脱氧胆酰辅酶A,胆酸,鹅脱氧胆酸,羟化，加氢还原， 侧链氧化断裂，辅酶A结合,H2O,COASH,H2O,COASH,36,2. 结合胆汁酸的生成,胆酰CoA 鹅脱氧胆酰CoA,结合胆汁酸,甘氨酸 牛磺酸,甘氨胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸,（二）次级胆汁酸的生成,结合型初级胆汁酸,游离型初级胆汁酸（胆酸、鹅脱氧胆酸）,肠菌酰胺酶（水解）,肠菌酶（脱羟）,游离型次级胆汁酸（石胆酸、脱氧胆酸）,甘氨酸、牛磺酸,结合型次级胆汁酸 （甘氨脱
9、氧胆酸、牛磺脱氧胆酸）,38,（三）胆汁酸的肠肝循环,1.概念：*,肠道里的胆汁酸约有95%被重吸收，经门静脉重新回到肝，肝细胞将游离型胆汁酸再合成为结合型胆汁酸，并同新合成的胆汁酸一起再次排入肠道，这一过程称为胆汁酸的肠肝循环。,胆汁酸的肠肝循环,胆道,40,2. 肠道重吸收的部位,结合型胆汁酸：回肠主动重吸收 游离型胆汁酸：小肠和大肠被动重吸收 石胆酸：一般不被重吸收* ，随粪便排出,41,3. 胆汁酸肠肝循环的生理意义*,有效利用有限的胆汁酸 胆汁酸代谢池：35 g 每日需要量：1632 g 最大限度的发挥其乳化作用 保证脂类的消化吸收,每次饭后循环2 4次,有利于胆汁分泌，并抑制胆固醇
10、结石的形成,42,四.胆汁酸的生理作用,（一）促进脂类的消化吸收,（二）抑制胆固醇结石的形成,（三）对胆固醇代谢具有调控作用,7羟化酶（胆汁酸合成的限速酶） 胆汁酸对胆固醇合成的限速酶羟甲基戊二酸单酰CoA（HMG-CoA）还原酶抑制作用 一半胆固醇转变为胆汁酸 另一半胆固醇与胆汁酸形成微团随胆汁分泌而排出,43,第三节 血红素的生物合成,血红素（heme） 属于铁卟啉化合物，由卟啉环与Fe2+螯合而成 可在体内多种组织细胞内合成,血红素是红细胞的主要成分血红蛋白的辅基 其他含血红素蛋白如肌红蛋白、细胞色素、 过氧化氢酶及过氧化物酶等的辅基 参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红
11、细胞中合成,45,一. 血红素的生物合成,合成的组织和亚细胞定位,大多数组织都能合成血红素，参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的有核红细胞和网织红细胞中的线粒体及胞液合成* 。成熟红细胞没有线粒体，不能合成。,合成原料,甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+,*,合成过程, -氨基-酮戊酸(- aminolevulinic acid ,ALA)的生成：由ALA合酶(ALA synthase)催化，是血红素合成的关键酶*,+,反应部位：线粒体,*,琥珀酰CoA,甘氨酸,胆色素原的生成 ALA生成后从线粒体进入胞液（2分子）,反应部位：胞液,*,胆色素原, 尿卟啉原与粪卟啉原的生成,4x 胆色素原,线状四
12、吡咯,尿卟啉原,粪卟啉原,反应部位：胞液,*, 血红素的生成 胞液中的粪卟啉原再进入线粒体,反应部位：线粒体,粪卟啉原,原卟啉原,原卟啉,血红素,*,51, 合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成； 合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物质； 合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。,血红素合成的特点,52, ALA合酶 是血红素合成的限速酶* 受血红素反馈抑制 高铁血红素强烈抑制 某些固醇类激素可诱导其生成,二. 合成的调节, 促红细胞生成素(erythropoietin, EPO) 与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以及血红素的合成，促使原始红细胞的繁殖
13、和分化。, ALA脱水酶与亚铁螯合酶 可被血红素 、重金属等抑制，亚铁螯合酶还需要还原剂(如谷胱甘肽)。,54,第四节 胆色素代谢与黄疸,胆色素,正常时胆色素随胆汁排泄。 胆红素是人胆汁的主要色素*，抗氧化剂功能。 胆色素代谢异常时可导致高胆红素血症黄疸*,卟啉类化合物在体内分解代谢生成的各种产物的总称，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等* 。除胆素原无色外，其它均有颜色。,55,一.胆红素的来源与生成,（一）胆红素的来源,含铁卟啉的化合物： 血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素 过氧化氢酶、过氧化物酶等,80胆红素来源于衰老红细胞中Hb的分解* ，20来自其它含铁卟啉化合物的分解,250350 mg
14、/天,（二）胆红素的生成（单核吞噬细胞微粒体）,血红素加氧酶,胆绿素还原酶,血红蛋白,胆绿素,胆红素,胆红素是一种内源性毒物,胆红素是脂溶性物质，极易通过生物膜，血浆中清蛋白与游离胆红素结合，防止其进入脑组织而产生毒性作用。过剩的游离胆红素脂溶性很强，可通过血脑屏障与神经核团结合，干扰脑细胞的正常代谢及功能，引起胆红素脑病临床上称“核黄疸”,新进展,抗氧化作用，其作用大于SOD、维生素E,临床应用,高胆红素血症患儿静点血浆 高胆红素血症患儿慎用有机阴离子药物 如磺胺类、水杨酸类，可竞争清蛋白的结合 部位或改变清蛋白构象，干扰胆红素的结合 -静点清蛋白 高胆红素血症病人防止酸中毒 酸中毒可促使胆
15、红素进入细胞 苯巴比妥治疗新生儿生理性黄疸： 诱导Y-蛋白合成, 诱导葡萄糖醛酸转移酶的合成,59,二. 胆红素在血中的运输,未结合胆红素 游离胆红素 间接胆红素,血胆红素（未经生物转化）,胆红素具有亲脂、疏水特性，生成后可以自由透过细胞膜进入血液，主要与血浆清蛋白结合，溶解度增高，毒性下降 。,三. 胆红素的代谢（肝细胞）,（一）肝细胞对胆红素的摄取与转化,胆红素清蛋白,清蛋白,胆红素,载体蛋白Y和Z,胆红素Y胆红素Z,葡萄糖醛酸转移酶,胆红素,Y和Z,胆红素葡萄糖 醛酸酯,肝细胞,肝血窦,内质网,UDPGA,毛细胆管,主动转运,*结合胆红素：因其能使重氮试剂直接迅速起颜色 反应，所以又称为
16、直接胆红素 *未结合胆红素：因其在必须加入酒精后才能使重氮 试剂起颜色反应，所以又称为间接 胆红素,结合胆红素（直接胆红素、肝胆红素）,水溶性强，易溶于胆汁，由肠道排泄,小部分胆红素与PAPS、甲基、乙酰基结合 -结合胆红素,直接胆红素与间接胆红素的区别*,直接胆红素,间接胆红素,别名,未结合胆红素,结合胆红素,是否与葡萄糖醛酸结合,水溶性,细胞毒性,通过肾随尿排出,与重氮试剂反应,未结合,结合,小,大,小,大,不能,能,慢、间接反应,快、直接反应,63,（二）肝对胆红素的排泄,结合胆红素全部由肝细胞排出到毛细胆管中 （逆浓度梯度、耗能）,胆汁排泄受阻，使胆小管或毛细胆管内压力增高而破裂，胆汁中的直接胆红素逆流入血，可使尿中出现胆红素,四. 胆红素在肠
