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1、冠状动脉钙化成因及治疗新进展作者：周玉杰1 柴萌1 单位：首都医科大学附属北京安贞医院1 文章号：W109198 2015-9-16 10:14:08冠状动脉钙化(Coronary artery calcification, CAC)可导致血管僵硬度增加，顺应性降低，心肌灌注受损1。临床研究表明, CAC 程度能够预测心肌梗死和突发冠脉事件死亡的危险2,3，无论在普通人群还是进行血运重建的冠心病患者，CAC 的出现都提示预后不良。目前其发病机制尚未完全阐明, 近年来证实血管钙化是一个与骨发育类似的主动的、可预防和可逆转的高度可调控的生物学过程。许多因素都参与了血管钙化的发病过程。 冠状动脉钙化
2、(Coronary artery calcification, CAC)可导致血管僵硬度增加，顺应性降低，心肌灌注受损1。临床研究表明, CAC 程度能够预测心肌梗死和突发冠脉事件死亡的危险2,3，无论在普通人群还是进行血运重建的冠心病患者，CAC 的出现都提示预后不良。目前其发病机制尚未完全阐明, 近年来证实血管钙化是一个与骨发育类似的主动的、可预防和可逆转的高度可调控的生物学过程。许多因素都参与了血管钙化的发病过程。CAC 病理生理学及危险因素血管钙化是一个类似于生理性矿化的主动代谢过程，可发生于几乎全身的血管床，并同时累及血管的中膜和内膜。血管中膜钙化多与年龄、糖尿病、终末期肾病相关，既
3、往认为它对机体起保护作用，但近年来证实，中膜钙化导致动脉硬化，增加心血管不良事件。血管内膜钙化则与动脉粥样硬化、炎症关系密切，炎症介质和高脂质含量在动脉粥样硬化损伤中诱导平滑肌细胞成骨化4。CAC 的程度与斑块负担密切相关5，微钙化如发生于覆盖动脉粥样硬化斑块的脂质核心的纤维帽，可引起微裂缝和斑块破裂6；钙化结节可破坏纤维帽结构,导致血栓形成7。反复的斑块破裂、出血、愈合可导致阻塞性纤维钙化斑块形成,常常见于稳定心绞痛型和猝死型冠心病患者7, 8。许多危险因素可影响 CAC(表 1)的发生、发展。有研究甚至发现，CAC 可能与常见的等位基因变异(如染色体 9 p21)和磷酸代谢的罕见突变相关9
4、 11。一些微小核糖核酸可诱导平滑肌细胞向成骨样表型转变12，也与 CAC 的进展相关。表 1 CAC 的危险因素危险因素 内膜钙化 中膜钙化年龄 是 是糖尿病 是 是高脂血症 是 否高血压 是 否男性 是 否吸烟 是 否肾脏疾病GFR 否 是高钙否 是高磷是 是PTH 否 否透析时间否 是GFR=肾小球滤过率，PTH=甲状旁腺激素慢性肾病患者心血管发病率和死亡率高很大程度上是由于存在 CAC 及动脉粥样硬化。高钙血症和高磷血症均可促进 CAC。磷酸盐除了可调节磷钙平衡外,还能促进血管平滑肌细胞成骨软骨化转型13。慢性肾病患者继发性甲状旁腺功能亢进也是 CAC 的一个危险因素14。此外,肾素-
5、血管紧张素-醛固酮系统可能在中膜钙化的进展中发挥重要作用,因为在临床前模型中证实，血管紧张素 II-1 型受体阻滞剂抑制了 CAC 的进展15。在糖尿病的个体,晚期糖化终产物可能促进微血管钙化，而严格的血糖控制可能会减缓 CAC 的进展（目前这种现象只发现于 1 型糖尿病患者）16。此外，大量临床试验均未发现摄入钙饮食或服用补钙药物与 CAC 存在相关性17,18。这些数据表明，CAC 不是简单的钙超载，而是异常调节机制的结果,增强对 CAC 传导通路的研究，可能有助于发现更有效的治疗方法。2. CAC 的治疗2.1 药物治疗近年来多项研究试图证实相关药物治疗能够抑制甚至逆转 CAC 进展，但
6、大多得到了阴性结果。早在 2005 年，St. Francis Heart Study 研究中入组 1005例 CAC 患者，随机分为阿托伐他汀 20mg 与安慰剂组，结果发现他汀治疗组不能抑制钙化19，而最新的一些研究甚至发现他汀不仅没能抑制钙化，反而可能促进血管钙化的进展。一些小规模的随机前瞻性研究发现，钙通道阻滞剂20、激素21, 磷酸盐结合剂22可以延缓 CAC 的进程，但仍缺乏大规模的前瞻性试验证据。2.2 介入手术治疗多项研究表明,冠脉钙化病变处植入药物洗脱支架(DES)比裸支架（BMS）更有效。与 BMS 相比，植入 DES 组新生内膜增生面积小，再狭窄率低，再次血运重建率低。然
7、而，即使 DES 的植入在一定程度上改善了冠脉钙化患者的预后，但 CAC 患者 PCI 手术难度高、成功率低、并发症多、预后差，是介入手术中最大的难题之一，亟待解决。目前临床上常运用一些辅助设备改善钙化病变的顺应性，提高手术成功率。2.2.1 切割球囊介入医生常常选择切割球囊处理轻、中度钙化病变的。切割球囊使用的关键是掌握好适用证、禁忌证，不用于级钙化病变、弥漫病变、直径小于2mm 病变、高度成角和迂曲病变等。Bittl JA 等发表的一篇 Meta 分析显示与普通球囊扩张术相比，切割球囊得到类似的再狭窄率和 MACE 事件，且心梗和穿孔率更高23。而近期 Vaquerizo 等将切割球囊与旋
8、磨术进行对照，发现中短期预后无明显统计学差异，应用切割球囊在钙化病变中进行预扩张可使支架充分膨胀24，是 PCI 术中处理钙化病变的重要辅助方法。2.2.2 冠状动脉旋磨术（Rotational Atherectomy，RA）切割球囊不能移除冠脉钙化斑块，而高速转动的带有钻石颗粒的旋磨头可以祛除钙化的动脉硬化斑块，其旋转速度最高可达 200000 rpm,可将坚硬组织研磨成极微小的颗粒 ( 10mm)25。2013 年发表的随机对照研究（ROTAXUS 研究），将患者随机分为 RA+DES 组（120 例）及常规 PCI 组（120 例），结果显示尽管旋磨增加介入手术的成功率，却未能减少晚期管
9、腔丢失，更未能在 MACE等硬终点上获益26。2014 年，英国的一项纳入 221669 例行 PCI 患者注册研究显示行 RA 术的患者中死亡率更高，经过分析发现，旋磨的患者具有以下显著特点：年龄更大、更多的合并糖尿病、高血压和外周血管疾病等，这表明并非旋磨而是患者高危的本质影响着预后，旋磨术依然是一种安全而有效的辅助手段27。另一项研究更是纳入了80 岁的左主干患者共 42 例，发现手术成功率为 92.3，且并发症、MACE 事件无明显增加，证实 RA 仍是一种安全、有效、可提高手术成功率的辅助方法28。做好旋磨的关键是规范操作：旋磨头的选择从较小的磨头开始，逐渐增大（不大于参考血管直径的
10、 70为宜），缓慢推进旋磨导管，避免转速下降明显；旋磨时应采取边进边退的手法；每次旋磨时间不宜过长，时刻警惕并发症的发生。2.2.3 准分子激光冠脉斑块消融术上个世纪 90 年代，就有人尝试应用激光来攻克介入治疗的难题如再狭窄等。但是如何选择合适波长的激光，既能消融病变又不对正常血管进行损害并不容易。所以尽管早期应用激光治疗冠状动脉狭窄其近期效果尚可，但由于可能发生的并发症和难以确定远期预后，以及药物涂层支架的出现，激光治疗淡出人们的视野。准分子激光术的出现，再次使人们对激光这一技术充满了信心，通过冷激光源，激光以脉冲方式作用于组织，每次一脉冲的作用时间仅为 135 纳秒（一百亿分之一秒），穿
11、透深度仅为 50m，通过光化学作用破坏分子键，光热学作用产生热能，光机械作用产生动能，最后将消融的斑块裂解为水，气及微小颗粒，化解钙化病变和支架内狭窄的坚固纤维组织。准激光技术成功率较高（93.4），并发症低。我团队于年内完成 3 例准分子激光冠脉斑块消融术处理中度钙化病变，手术顺利、成功，随访至今未出现心血管事件。准分子激光术是一项创新技术，其发展可能给 CAC 患者带来福音。2.2.4 其它 PCI 相关器械的选择其它 PCI 相关器械的选择也极为重要：（1）强支撑力指引导管（EBU、XB、Amplatz 等）；（2）亲水涂层（或聚合物涂层）指引导丝；（3）辐射张力强的支架，必要时可选择短
12、支架进行拼接。2014 年，Lee Y 等的研究证实更薄的药物支架可显著改善旋磨术后患者预后29。在当代的支架谱中， Cyper 支架的钢梁厚度为 140m，Taxus Liberty 为 132m，新一代药物支架 Resolute为 91m，Xience V 为 81m，Superia 甚至薄至 65m。因此在处理严重钙化病变时，我们应该优先选择薄梁药物支架。结语冠状动脉钙化（CAC）是触发冠心病及影响冠心病患者预后的独立危险因素，许多因素都参与了血管钙化的发病过程。他汀类药物在抑制冠脉钙化的疗效中得到了阴性结果，而其他药物治疗的小规模试验仍有待进一步证实。临床试验证实，经 PCI 治疗可以
13、改善冠脉钙化患者预后，减少心血管事件发生率，通过应用了切割球囊、冠脉旋磨技术等技术可显著提高钙化病变 PCI 手术成功率，但并不能改善患者预后，冠脉钙化人群的不良事件发生率仍然很高，在这一方面，准分子激光冠脉斑块消融术给 CAC 患者提供一个新的选择，但仍需大规模随机对照试验证实。总之，探索新型药物及干预治疗方法仍是未来治疗冠脉钙化病变的发展方向。Kalra SS, Shanahan CM. Vascular calcification and hypertension: cause and effect. Ann Med 2012; 44 Suppl 1:S8592.Murshed M, S
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