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1、1中药注册分类 8 药学研究资料 14质量研究工作的试验资料及文献资料（十味降糖丸（浓缩丸）课题名称 十味降糖丸（浓缩丸）研究单位 xxxx 制药有限公司试验负责人 试验参加人 试验时间 20xx.12.3 至 20xx.12.14原始资料保有地 xxxx 制药有限公司申报单位 xxxx 制药有限公司联 系 人 联系方式 Tel:Fax:2质量研究工作的试验资料及文献资料一、质量研究十味降糖颗粒收载于国家药品监督管理局国家中成药标准汇编 （中成药地方标准上升国家标准部分 内科 气血津液分册） ，十味降糖丸（浓缩丸）是根据十味降糖颗粒改变剂型的中药8 类新药（减免临床研究） ，现将质量标准起草说
2、明报告如下：【名称】 十味降糖丸（浓缩丸） 【处方】除辅料外，与原剂型标准一致。【制法】除成型工艺外，与原剂型标准一致。【性状】 以三批中试产品的实际性状描述。 【鉴别】 (1)为处方中人参的显微鉴别。 三批中试产品均检出。与原剂型标准一致。（2）为处方中人参和黄芪的薄层鉴别，经与人参皂苷 Rb1、Re、Rg 1对照品、黄芪甲苷对照品；缺人参阴性对照样品、缺黄芪阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf 值适宜，专属性强。予以采用。本鉴别项与原剂型标准一致。（3）为处方中五味子的薄层鉴别，经与五味子甲素对照品、缺五味子阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf 值适宜，专属性强。予以采用。与原剂型标准一致
3、。（4）还进行了天花粉的薄层鉴别试验：取本品 6g，研细，加稀乙醇 20ml，超声处理 30 分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取瓜氨酸对照品，加稀乙醇溶解，制成每 1ml 含 1mg 的溶液，作为对照品溶液。照层色谱法（中国药典 20xx 年版一部附录 VIB）试验，吸取供试品溶液和对照品溶液各 5l，点于同一硅胶 G 薄层板，分别以正丁醇-无水乙醇-冰醋酸-水（8：2：2：3）和正丁醇-冰醋酸-水（5：2：3）为展开剂，展开，取出，晾干。喷以茚三酮试液，在 105加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，与瓜氨酸对照品、缺天花粉阴性对照样品对照，阴性样品、样品、瓜氨酸对照品在相同位置均有相同颜色斑
4、点，本品中天花粉尚未找到具特异性的薄层鉴别方法。【检查】依照中国药典20xx 年版一部附录( A)的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。 此项与原剂型标准一致。重金属 依中国药典20xx 年版一部(附录 E 第二法)检查，三批中试产品重金属均低于百万分之五，暂不设定重金属检查项。砷盐检查 依中国药典20xx 年版一部(附录 F 第二法)检查,三批中试产品砷盐均低于百万分之二，暂不设定砷盐检查项。【微生物限度】依中国药典20xx 年版一部附录（ C）的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。此项是根据中国药典20xx 年版一部与历版药典的不同而增加的。3【含量测定】采用高效液
5、相色谱法（中国药典 20xx 年版一部附录 VI D）测定。1.葛根的含量测定原标准收载了葛根的含量测定方法，经验证，原方法样品制备合理，且峰形对称，分离度好，阴性无干扰，故采用原标准收载的方法作为含量测定方法。 （见附后谱图）葛根素 中国药品生物制品检定所 752-xxxxxx仪器与试剂高效液相色谱仪 xx xxxx 型高压恒流泵xxxxxx 紫外可见波长检测器伊利特色谱数据工作站色谱柱 xxxxkromasil C18 5um 4.6250mm柱号 13156020898色谱甲醇 天津四友磷酸、三乙胺为分析纯标准曲线:精密称取葛根素对照品适量,加甲醇制成每 1ml 含 100g 的溶液,作
6、为对照品溶液。以 100g/ml 的对照品溶液为母液，分别配制成 50g/ml、25g/ml、5g/ml、2.5g/ml的对照品溶液 。分别精密吸取上述各对照品溶液 10l,注入液相色谱仪,测定,计算，即得。回归曲线为 Y(峰面积)=26.050X(浓度)+26.995 r=0.99987线性范围为 2.5100g/ml,标准曲线近似过圆点,采用外标一点法定量。供试品溶液制备方法的选择1. 取本品适量，研细，取 1g，精密称定，加甲醇 40ml，回流 30 分钟，放冷，滤过，滤液置50ml 量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。2.取本品适量，研细，取 1g，精密称定，精密加入甲醇 50ml，
7、称定重量，超声处理(功率250W，频率 33kHz)30 分钟，放冷，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。经试验方法较方法重现性好且方法简单，故采用此方法制备供试品。精密度 同一样品连续进样测定 5 次，相对标准偏差为 1.81%,小于 3.0%。稳定性 同一样品,制备后在 30 分钟、1 小时、6 小时、12 小时、24 小时后分别测定，相对标准偏差为 2.10%，小于 5.0%,样品放置 24 小时内稳定。重现性 同一样品，取 5 份，各约 1g，精密称定，精密加入甲醇 50ml，称定重量，超声处理(功4率 250W，频率 33kHz)30 分钟，放冷，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，滤
8、液作为供试品溶液。取上述供试品溶液各 10l，注入液相色谱仪，测定。相对标准偏差为 1.85%，小于 5.0%。加样回收率:取已知含量的样品 5 份(约 1g),精密称定，分别置 50ml 量瓶中,各精密加入每 1ml 含 0.1mg 的葛根素对照品溶液 3ml，蒸干，精密加甲醇 50ml，称定重量，超声处理 30 分钟，放冷，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，滤液作为供试品溶液。取上述供试品溶液各 10l,注入液相色谱仪，测定,平均回收率为 99.94%。【含量测定】 葛根 照高效液相色谱法(中国药典 20xx 年版一部附录 D)测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
9、甲醇磷酸盐(1：4)为流动相；检测波长为 250nm；理论板数按葛根素峰计算应不低于 7000。对照品溶液的制备 取葛根素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每 lml 含 10g 的溶液，即得。供试品溶液的制备 取本品适量，研细，取 1g，精密称定，精密加入甲醇 50ml，称定重量，超声处理(功率 250W，频率 33kHz)30 分钟，放冷，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。测定法 分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液各 lOl，注入液相色谱仪，测定，即得。原剂型标准十味降糖颗粒每袋 6g，规定每袋含葛根以葛根素(C 21H2009)计，不得少于 2.0mg。新标准十味降糖丸（浓缩丸）每袋
10、6g，根据原剂型标准规定及三批中试含量测定数据确定每 1g 含葛根以葛根素(C 21H2009)计，不得少于 0.35mg。2.格列本脲的含量测定原标准收载了格列本脲的含量测定方法，经试验，原方法峰形分离不好，格列本脲峰没有回到基线，调整流动相为甲醇磷酸盐(12：8)，结果峰形对称，分离度好，格列本脲峰能回到基线，阴性样品无干扰，故采用修定过的方法作为含量测定方法。 （见附后谱图）仪器与试剂高效液相色谱仪 xx xxxx 型高压恒流泵xxxx 紫外可见波长检测器xxxxx 色谱数据工作站色谱柱 xxxxx填料：Hypersil ODS2 5um 尺寸： 4.6200mm柱号：E1523753批
11、号：5/120/70955色谱甲醇 天津四友磷酸、三乙胺为分析纯标准曲线:精密称取在 105烘干至恒重的格列本脲对照品适量,加甲醇制成每 1ml 含 308g 的溶液,作为对照品溶液。以 308g/ml 的对照品溶液为母液，分别配制 154g/ml、77g/ml、38.5g/ml 、15.4g/ml 、7.7g/ml 的对照品溶液。分别精密吸取上述各对照品溶液 10l,注入液相色谱仪,测定 ,计算，即得。回归曲线为Y(峰面积) 17.0366X(浓度)3.1799 r0.99979 线性范围为 7.7154g/ml，标准曲线近似过圆点,采用外标一点法定量。 供试品溶液制备方法的选择1取本品，研
12、细，取 1g，精密称定，精密加入甲醇 25ml，称定重量，超声处理 30 分钟，放冷，用加甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，滤液作为供试品溶液。2. 取本品，研细，取 1g，精密称定，精密加入甲醇 25ml，称定重量，加热回流 30 分钟，放冷，用加甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，滤液作为供试品溶液。同一样品按上述两种方法，每种方法制备三个供试品，分别取上述溶液各 10l，注入液相色谱仪，测定，经比较三种方法测定得的含量基本一致，第一种方法重现性好，操作简单，故选用第一种供试品溶液制备方法。精密度 同一样品连续进样测定 5 次，相对标准偏差为 1.07%，小于 3.0%。稳定性 同一样品，制备后在
13、30 分钟、1 小时、4 小时、12 小时、24 小时后分别测定，相对标准偏差为 1.51%，小于 5.0%，表明样品放置 24 小时内稳定。重现性 同一样品，取 5 份，各约 1g，精密称定，精密加入甲醇 25ml，称定重量，超声处理 30分钟，放冷，用加甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，滤液作为供试品溶液。取上述供试品溶液各10l，注入液相色谱仪，测定。相对标准偏差为 1.63%，小于 5.0%。加样回收率: 取已知含量的样品 5 份( 约 1g)，精密称定，分别置具塞锥形瓶中，各精密加入每1ml 含 38.5g 的格列本脲对照品溶液 5.0ml，蒸干，精密加入甲醇 20ml，称定重量，超声处
14、理 30分钟，放冷，用加甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，滤液作为供试品溶液。取上述供试品溶液各10l，注入液相色谱仪，测定，平均回收率为 99.81%。6【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典 20xx 年版一部附录 D) 测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：甲醇磷酸盐(12：8)为流动相；检测波长为 300nm。理论板数按格列本脲峰计算应不低于 5000。对照品溶液的制备 取格列本脲对照品适量，精密称定，加甲醇制成每 lml 含 20g 的溶液，即得。 供试品溶液的制备 取本品适量，研细，取 1g，精密称定，精密加入甲醇 25ml，称定重量，超声处理(功率 250W
15、，频率 33kHz)30 分钟，放冷，用甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，即得。 测定法 分别精密吸取上述溶液各 10l，注入液相色谱仪，测定，即得。原剂型标准十味降糖颗粒每袋 6g，每袋相当于格列本脲 1.5mg，规定每袋格列本脲应为1.2mg1.8mg，新标准十味降糖丸（浓缩丸）每袋 6g，每袋相当于格列本脲 1.5mg，根据原剂型标准规定及三批中试含量测定数据确定本品每 1g 含格列本脲应为 0.2mg0.3mg 。【功能主治】 益气养阴，生津止渴。用于非胰岛素依赖型糖尿病中气阴两虚证者，表现为倦怠乏力，自汗盗汗，气短懒言，口渴喜饮，五心烦热，心悸失眠，溲赤便秘，舌红少津，舌体胖大，苔薄或花剥，脉弦细或细数。与原剂型标准一致。 【用法用量】口服，一次 1 袋，一日 3 次。与原剂型标准一致。 【不良反应】 个别患者可见低血糖反应。与原剂型标准一致。【禁忌】 妊娠妇女、糖尿性昏迷患者禁用。与原剂型标准一致。【注意事项】 (1)本品含西药成分格列本脲，如合并使用其它化学药物应在医生指导下使用；（2）定期复查血糖；（3）肝、肾功能不全者慎用。 与原剂型标准一致。【规格】 每袋装 6g【贮藏】 密封。与原剂型标准一致。【有效期】 暂定二年。7二、稳定性试验研究依据中药新药质量稳定性研究的技术要求 ，将拟上市复合膜包装的十味降糖丸（浓缩丸）用十味降糖丸（浓缩
