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1、成人及青少年的 抗逆转录病毒治疗,武汉大学中南医院 高世成,主要内容,抗逆转录病毒治疗的目标 介绍如何开始ART 特殊人群的ART ARV药物毒副作用及其处理 疗效判定 换药的原则,常用的缩写,ARV 抗逆转录病毒 ART 抗逆转录病毒治疗 HAART 高效的抗逆转录病毒治疗,ARV药物分类,核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 融合抑制剂 整合酶抑制剂,ARV药物的作用机制,ART的发展史,第一阶段：1987年AZT问世，单一治疗对HIV的复制起到一定的抑制作用，但是几乎100%的服药者在治疗12周后出现病毒载量的反弹 第二个阶段：90年代中期使用2个NRTIs治疗病人
2、，作用时间更长，但是仍不能长期维持疗效 第三阶段：90年代中后期应用三药联合疗法，可以使 HIV-RNA在血浆中达到检测不出的水平，并可长期维持疗效,抗病毒治疗的目标,抑制病毒复制：使之达到检测不出的水平 修复免疫力 降低HIV感染相关疾病的发病率和死亡率 提高病人生活质量，延长病人生命,时间(年),相对水平,VL,CD4,急性/早期,慢性/无症状期,晚期/症状期,ART对HIV感染自然史的影响,+ HAART,+HAART,抗病毒治疗存在的问题,不能彻底治愈病人 需要终生治疗 可能出现严重毒副作用 耐药 所有感染HIV的人，即使是那些服用抗逆转录病毒药物，病毒载量低于可检测水平的病人，依然具
3、有感染性,成人青少年 WHO HIV感染分期,临床期 无症状期 全身淋巴结肿大 生活质量评分1级：无症状、活动正常 临床期 体重下降, 原来体重的10% 轻度皮肤粘膜表现（脂溢性皮炎、痒疹、指甲真菌感染、复发性口腔溃疡、口角炎） 在过去5年内出现带状疱疹 复发性上呼吸道感染（如细菌性鼻窦炎） 生活质量评分2级：有症状，活动正常,成人青少年 WHO HIV感染分期,临床期 体重下降，原来体重的10% 无原因的慢性腹泻 1个月 无原因的长期发热 (间断或持续) 1个月 口腔念珠菌病 (鹅口疮) 口腔毛状黏膜白斑 肺结核 严重的细菌感染 (如肺炎,脓毒性肌炎) 生活质量评分3级：有上述症状或/和在上
4、一个月每天卧床时间50%,成人青少年 WHO HIV感染分期,临床期 HIV消耗综合征 卡氏肺孢子虫肺炎 弓形虫脑病 隐孢子虫腹泻1个月 肺外隐球菌病 除外肝、脾或淋巴结的CMV感染（如视网膜炎） 单纯疱疹病毒感染，皮肤粘膜感染1个月,或内脏感染 进行性多灶性脑白质病 任何播散性流行性霉菌病 食管、气管、支气管念珠菌病 非典型分枝杆菌播散性感染或肺部感染 非伤寒沙门氏菌败血症 肺外结核 淋巴瘤 卡波西肉瘤 HIV脑病,HIV感染的症状性疾病（WHO第、期 ） CD4 200，无论有无症状 CD4在200-350之间时，要定期检测，当CD4每年下降率大于30%则要考虑治疗 肺外结核，无论CD4计
5、数多少 CD4 350，且无症状者暂不治疗,成人青少年开始ART的时机,延迟治疗的益处 避免影响生活质量(如，不方便) 避免药物不良反应 延缓耐药的产生 当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的药物选择余地,成人青少年开始ART的时机,成人青少年开始ART的时机,延迟治疗的危险 可能导致免疫系统的损害不可逆转 抑制病毒的复制可能更困难 可能增加HIV传播的危险性,成人青少年开始ART的时机,早期治疗的益处 较早控制并维持病毒的低复制 延缓或防止免疫系统的破坏 降低病毒完全耐药的危险性 可能会减少HIV传播的危险,成人青少年开始ART的时机,早期治疗的危险 因药物治疗导致的生存质量下降 药物副
6、反应的累积 如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药 未来抗病毒治疗的选择余地有限,如果一个病人CD4 210，你认为需要开始治疗么？ 一个患者2006年3月CD4为350，2007年3月CD4为230，请问开始治疗么？,讨论,治疗前的准备,稳定病人的一般状况 依从性准备 实验室基线检查,治疗前的准备,稳定病人的一般状况 控制严重的机会性感染 合并结核者先行抗结核治疗2周至2月 有严重心肝肾功能异常者先进行适宜性评估,治疗前的准备,依从性准备 使病人了解艾滋病基础知识、抗病毒治疗及可能出现的药物副作用 强调95%以上依从性的重要性 帮助发现和处理影响依从性的相关因素 帮助建立支持、督导体系 预约至少
7、3次门诊，每次间隔1周,依从性的重要性,高度的依从性与良好的病毒学结果和临床疗效有关，至少保证95%以上的治疗依从性 依从性差导致低于治疗浓度的药物水平和病毒耐药性的出现 因目前可获得的药物有限，确保良好的依从性，保证目前方案能长期使用非常关键,依从性不佳与病毒学失败的关系,2-3 years,副反应风险增加,最低有效浓度,0,耐药风险增加,剂量,漏服,剂量,剂量,服药延迟,药物水平和耐药,药物浓度,服药方法,0700,D4T 3TC NVP,1900,12 小时,若漏服-补服安全,若漏服-不再补服漏服剂量,若漏服-不补服-但要服用每日的药物,300,liquid,我国目前可免费提供的药物,核
8、苷类逆转录酶抑制剂（NRTI） 齐多夫定（AZT）、去羟肌苷（DDI）、拉米夫定（3TC）、司他夫定（D4T） 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI) 奈韦拉平（NVP）、依非韦仑（EFV） 蛋白酶抑制剂(PI) 克力芝（ 洛匹那韦/利杜那韦 ，Kaletra）,我国成人和青少年的一线方案,AZT NVP 或 3TC 或 D4T EFV,标准一线抗病毒治疗方案,d4T + 3TC + NVP - d4T: 根据不同的体重每次服用30/40毫克，每天2次 - 3TC: 每次150毫克，每天2次 - NVP: 200毫克/次，每天2次（开始的两周内，每天1次） （在有3TC之前，DDIAZTNVP为
9、替代方案）,核苷类逆转录酶抑制剂,斯坦夫定 (D4T) 短期毒性较少，耐受性较好 线粒体毒性较多 30%出现周围神经损害（PN） 5%症状严重 处理: 按体重决定用药剂量 如果体重 60 kg ，按40 mg/kg给药 如果体重 60 kg，按30 mg/kg给药 出现轻度PN时减量或者停药 出现中至重度 PN时停药 10-20%病人出现脂萎缩 发生在接受治疗的一年后 停药后症状可逆转 处理:发现症状立即停药 胆固醇升高 (罕见) 乳酸酸中毒,齐多夫定 (AZT) 短期毒性较多，耐受性较差 与D4T 和 DDI相比，线粒体毒性较少, 但仍然存在 孕期使用较安全，这一点已经确定 20-25%病人
10、有恶心、疲乏、消瘦、头痛 可能有 10% 需要停药 3-5%病人有贫血 注意监测 CBC 5-10% 的病人出现脂萎缩 发生在治疗的2年后 发现症状立即停药,DDI,粉剂的短期毒性较多（ 20-35%病人出现） 线粒体毒性与D4T相近 可有恶心、呕吐、腹痛 可能需要停药; 应注意与胰腺炎相鉴别 将DDI粉末溶于豆奶中成“泥状”后服用可能提高其耐受性 4% 病人发生胰腺炎 严重的危及生命的占0.4% 诊断应依据临床表现结合高淀粉酶检测结果 5% 病人出现周围神经损害 与D4T合用时发生率达30-40% 避免与D4T合用; 尤其是孕妇绝不能同时用 新剂型 (咀嚼片) 的耐受性和依从性提高，可能时应
11、替换为这种剂型,拉米夫定 (3TC),耐受性最好的核苷类抗逆转录病毒抑制剂，副作用很少 150 mg: 每次1片，每天2次 即使出现耐药也可起一定的作用 与 D4T 或 AZT 或DDI配伍，最佳一线方案,NVP 肝脏毒性,严重的、危及生命的肝脏毒性 常伴有皮疹 CD4 250的女性危险性最高(提高 12 倍以上) CD4 400的男性风险增高(提高 3 倍以上) 前6周危险性最高 (危险性持续至18周) 症状: 往往呈非特异性，包括乏力、不适、厌食、恶心、黄疸 监测 第2周、第4周测转氨酶，以后定期复查 出现皮疹时即复查转氨酶 皮疹消除前不要加大NVP的剂量,非核苷类逆转录酶抑制剂,NVP
12、2NNRTIs : 48周时与EFV相近 无中枢神经系统毒性(EFV) 每天1片x 2 周, 接下来每次1 片，每天2次 CD4 400 的男性和CD4 250的女性致死性肝损害很少见,EFV 前瞻性分析显示优于NVP 需多次试验建立“金标准” 每天服用1片 肝脏毒性较少 (与NVP相比) 出现严重皮疹的潜在危险较小 毒性：5%可出现皮疹, 严重者罕见 50%中枢神经系统损害, 存活时间短 (1-2月) 2-3% 出现严重中枢神经系统症状：抑郁、神经质、头昏眼花、失眠或嗜睡,不推荐并且应避免联合用药,d4T+AZT 产生拮抗 ddI+d4T 严重的不良反应,育龄期妇女的ART,开始ART前，应
13、行妊娠检测，对于可能会怀孕者避免使用EFV ART期间，尽量使用避孕套避孕，避免使用激素类避孕药，因后者可能与NVP、EFV和PI类药物发生相互作用,孕妇的ART,方案 AZT3TCNVP（CD4250/mm3） AZT3TCEFV（CD4250/mm3）,孕妇的ART,与非妊娠妇女抗病毒治疗入选标准相同 未治疗的孕妇，在怀孕3月后启动ART 已开始ART的妇女应继续，并考虑换用AZT NVP对于CD4250/mm3的孕妇可能会产生严重的肝毒性 D4T和DDI联用可能发生严重的乳酸酸中毒 EFV有潜在致畸性，怀孕前3月应避免使用,结核病人的ART,抗病毒药物与抗结核药物存在相互作用 二者的治疗
14、都要注意依从性和药物副反应 联合治疗使病人的药物负担增加,结核病人的ART,用药方案 D4T/3TC/EFV D4T/3TC/NVP 注意点 CD4250/mm3的女性和CD4400/mm3 的男性，NVP增加急性肝坏死的危险,结核病人的ART,ART,CD4 200,CD4 200-350,CD4 350,2周到2月后 开始ART,四种药物联合 抗结核治疗方案,抗结核疗程 完成后开始 ART,不实施 ART,CD4任何值,肺外结核者，2周至2月后开始ART,CD4 50,2月后 开始ART,HBV、HCV感染者的ART,ART方案的选择 ART方案与非HBV、HCV感染者相同 合并HBV感染
15、者若既往未用过3TC抗HBV治疗，则ART选用含3TC的方案,肝功能异常者的ART,ART前肝功能异常 ALT400U/L，转诊指定医院 ALT 200-400U/L，查找原因，开始ART，每月监测ALT变化,肝功能异常者的ART,ART期间出现肝功能异常 ALT400U/L，停止ART，查找原因 ALT 200-400U/L，继续ART，查找肝损害的原因，监测ALT及临床表现,ART疗效的判定,临床指标：排除免疫重建综合征，症状改善，没有新的机会性感染或原有的机会性感染不再复发 免疫学指标：CD4计数逐渐上升 病毒学指标：病毒载量下降，4-6个月内病毒降至检测不到的水平,实验室基线检测,血糖
16、 空腹 肾功能、肝功能、血常规 CD4 HBsAg、HCV-Ab 胸部X线检查 有条件做病毒载量 尿妊娠试验,治疗期间实验室评估,CD4 肝功能、肾功能、血常规 血糖、血脂 电解质 病毒载量 妊娠试验,抗病毒治疗中的监测,时间、间隔 第一个月中，每周 第二个月中，每两周 以后，按随访表随访,治疗失败,病毒学失败 治疗半年后，仍可在血浆中检测出病毒 以前血浆中检测不出病毒的患者，现在又能检测出来,治疗失败,免疫学失败 CD4降至治疗前水平或更低 CD4计数上升后再下降 CD4持续100,治疗失败,临床失败 治疗期间又出现严重的机会性感染 原有机会性感染再次出现 除外免疫重建综合征,导致治疗失败的因素,原发性耐药 药物毒副反应 疾病晚期 依从性差，不能坚持用药 药物水平不理想 剂量不理想 药物代谢相互作用 药物
