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1、二、药剂学1绪论：1) 药物剂型的重要性、分类及其特点：（一）剂型的重要性1.给药途径与药物剂型（1）人体有多种给药途径（2）药物剂型必须根据给药途径的特点来设计与制备，与给药途径相适应。2.剂型的重要性 （1）剂型可以改变药物的作用性质；（2）剂型可以改变药物的作用速度；（3）改变剂型可降低或消除药物的毒副作用；（4）剂型可产生靶向作用；（5）剂型可影响药物的疗效。（二）剂型的分类1.按给药途径分类：这种分类方法与临床使用密切结合，即将给药途径相同的剂型分为一类，它能反映出给药途径与应用方法给制剂的特殊要求，但同一种制剂可能其给药途径和应用方法不同，所以出现在不同给药途径的剂型里。按给药途径
2、分类常见的剂型，如经胃肠道给药剂型及非经胃肠道给药剂型，2.按分散系统分类：这种分类方法，便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂的特征，但不能反映用药部位与用药方法对剂型的要求。这种分类可能使一种剂型由于分散介质与制备方法的不同，被分到几个分散系统中。剂型按分散系统分类可分为：（1）溶液型；（2）胶体溶液型；（3）乳剂型；（4）混悬型；（5）气体分散型；（6）微粒分散型；（7）固体分散型。3.按制法分类：这种分类方法不能包含全部剂型，故不常用。4.按形态分类：按物质形态分类，即分为液体剂型、气体剂型、固体剂型与半固体剂型。形态相同的剂型，制备工艺也比较相近。2) 药用辅料在药物制剂中的应用（不全
3、）药用辅料的作用：药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分，在制剂剂型和生产中起着关键作用。它不仅赋予药物一定剂型，并且对给药途径以及产品质量，对药物作用的速度、生物利用度、毒副作用有很大影响。剂型中药物是主体部分，决定着制剂的整个疗效。辅料则保证药物在体内按一定的速度和时间、在一定的部位释放。因此由适宜的辅料组成的剂型对药物的实际应用和疗效的发挥，有着积极的关键性的作用。药物制剂是由活性成分的原料和辅料所组成，因此辅料是制剂生产中必不可少的重要组成部分，也可以说“没有辅料就没有制剂”。药物制剂研制的基本任务是将药物制成适于临床应用的剂型，并能批量生产安全、有效、稳定的制剂。其中的重要内容
4、就是药用辅料的研究，药用辅料将继续向安全性、功能性、适应性、高效性的方向发展。应用：药用辅料是制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中的，除主药以外的一切药用物料的统称。不同剂型里，辅料的作用不一样，其习惯称谓不同，如在液态药剂中称附加剂，固态剂型中常称赋形剂，软膏、栓剂中多称基质，新型给药系统中多称载体等等。2药物溶液的形成理论：1) 药物溶解度和药物溶出速度及其影响因素；溶解度1.溶解度是指在一定温度下，一定量的溶剂中溶解药物的最大量。中国药典2005年版的提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、及乎不溶或不溶。一般以一份溶质（1g或 1ml）溶于若干
5、毫升（ml）溶剂中表示。2.影响因素（1）药物极性：极性相似者相溶。（2）溶剂极性（溶剂化与氢键缔合）（3）温度：温度对固体药物在溶剂中的溶解度影响很大，溶解度与温度的关系可表示为：lnX=Hf/RT（1/TF-1/T）式中X=溶质的溶解度（摩尔分数）；T=溶解时的温度；Hf=摩尔溶解热；R=气体常数。由公式可见药物的溶解度与温度成正比。但应注意溶解过程是吸热还是放热过程。当Hf0时溶解度随温度升高而增加，Hf0时，温度升高，溶解度反而下降。一般来说药物的溶解度是一个吸热过程，所以升高温度有利于增大药物的溶解度。（4）晶型：药物晶型不同,其物性不同，如mp、bp、S等。稳定晶型表现为高的mp、
6、bp，而S（溶解度）小。亚稳晶型或无定型一般mp、bp低，而S大,但亚稳晶型不稳定，溶解同时加入抑晶剂。（5）粒子大小:药物微粉化（m级）后可增加溶解度（6）加入第三种物质:增加溶解度原因：络合、复盐形成或改变溶剂极性。减小溶解度原因：同离子效应。溶解速度1.溶解速度：单位时间内溶解溶质（药物）的量。2.影响溶解速度因素溶解过程符合Noyes-whitney方程：dC/dt =（DS/h）（Cs-C）或dC/dt =（DS /Vh）（Cs-C）当CsC（即C不超过10%Cs）时，则式可简化为：dC/dt =KSCsD：扩散系数，D=f（T），T，D，dC/dt。S：与溶液接触面积，粒子r，S，
7、dC/dt。h：扩散层厚度，搅拌速度拌，h，dC/dt。C：扩散层浓度。Cs：饱和层浓度（药物溶解度）。K：溶出速度常数 K=D/(Vh)V：溶出介质的体积溶解速度溶解包括两个连续的阶段 , 首先是溶质分子从固体表面溶解 , 形成饱和层 , 然后在扩散作用下经过扩散层 , 再在对流作用下进入溶液主体内。 1. 增加固体的表面积 2.提高温度 3. 增加溶出介质的体积 4. 增加扩散系数 5. 减小扩散层的厚度2) 增加药物溶解度和溶出速度的方法；增加溶解度1.制成可溶性盐：如难溶性弱酸或碱制成盐可增加药物溶解度。2.引入亲水基团3.加助溶剂助溶机理：药助溶剂复盐或络合物（溶解度大且不稳定）释放
8、药物。例如难溶于水的碘（l:2950）可用碘化钾作助溶剂，与之形成络合物（I2+KIKI3）使碘在水中的浓度达5%；咖啡因在水中的溶解度为1:50，若用苯甲酸钠助溶，形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因，溶解度增大到1:1.2。常用的助溶剂：一类是无机化合物如碘化钾、氯化钠等；一类是某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。4.使用混合溶剂：混合溶剂是指能与水以任意比例混合，能与水分子形成氢键结合并能增加它们介电常数、增加难溶性药物的溶解度的混合溶剂。混合溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯的溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。常用于组成潜溶剂的有：乙醇、
9、山梨醇、甘油、聚乙二醇300或400与水等。5.加入增溶剂（1）增溶：在水中加入表面活性剂（增溶剂），可增加难溶性药物溶解度，这种现象称为增溶。（2）影响增溶因素a. 药物的性质：分子量，增溶量。b. 增溶剂的种类：增溶剂种类或同系物的分子量不同影响增溶效果，同系物的C链，增溶量。c. 增溶剂加入顺序药+增溶剂 加水形成溶液，易达到增溶平衡药+水 药物溶液 + 增溶剂不易平衡d.增溶剂用量：比例不当“起浊”，增溶剂的用量应通过实验来确定。3) 药用溶剂的种类及性质，极性：水（纯化水）、甘油、二甲基亚砜半非极性：乙醇、丙二醇（1.2-丙二醇）：可作为内服，肌注用药的溶剂，毒性及刺激性小、聚乙二醇
10、非极性：脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯（一）极性溶剂1.水：水是最常用的溶剂，不具有任何药理与毒理作用, 所以水是最常用的和最为人体所耐受的极性溶剂。水能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合。水能溶解无机盐、糖、蛋白质等多种极性有机物。液体制剂用水应以蒸馏水为宜。水能使某些药物水解，也容易增殖微生物，使药物霉变与酸败。在使用水作溶剂时，要考虑药物的稳定性以及是否产生配伍禁忌。2.甘油：为常用溶剂，特别是外用制剂应用较多。本品为黏稠状液体、味甜、毒性小，与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，可内服、外用。能溶解许多不易溶于水的药物。在外用制剂中，甘油常做黏膜给药的溶剂，甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局
11、部药效等作用，且对药物的刺激性有缓解作用。含水10%的甘油无刺激性，在内服溶液制剂中，甘油含量在12%（g/ml）以上，能防止鞣质的析出并兼有矫味作用。30%以上具有防腐作用。3.二甲基亚砜（DMSO）：能与水、乙醇等溶剂任意混合，本品溶解范围广，具有皮肤给药的促渗作用。对皮肤有刺激性。（二）半极性溶剂1.乙醇：乙醇也是常用的溶剂。可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合；具有较广泛的溶解性能。乙醇的毒性小。含乙醇20%以上即具有防腐作用，但乙醇本身具有药理作用。2.丙二醇：丙二醇的性质基本上同甘油相似，药用丙二醇应为1，2-丙二醇。丙二醇同样可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解诸多有机药物，一
12、定比例的丙二醇与水混合物可抑制某些药物的水解，增加稳定性。丙二醇水溶液对药物在皮肤及黏膜上有促渗作用。3.聚乙二醇类：低聚合度的聚乙二醇，如PEG 300600为透明的液体。与水可以任意比例混合，聚乙二醇不同浓度的水溶液是一种良好的溶剂，能溶解许多水溶性及与水不溶性药物。本品用于液体制剂，对易水解的药物具有一定的稳定作用，在洗剂中，有与甘油类似的保湿作用。（三）非极性溶剂1.脂肪油：脂肪油系指麻油、豆油、棉籽油、花生油等植物油。能溶解油溶性药物，本品多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂等。脂肪油易氧化、酸败。2.液体石蜡：本品为饱和烷烃化合物，化学性质稳定。可分为轻质与重质两种，能与非极性溶剂混合
13、，能溶剂生物碱、挥发油及一些非极性药物等，在胃肠代中不分解不吸收，有润肠通便的作用。可做口服制剂与搽剂的溶剂。3.油酸乙酯：本品是油溶性药物的常用溶剂。在空气中易氧化、变色，故使用时常加入抗氧剂。4) 药物溶液的性质。一.药物溶液的渗透压（一）渗透压(osmotic pressure)：药物溶液中溶剂分子可自由通过半透膜，药物分子不能通过，溶剂进入膜内溶液中达到渗透平衡，此时两侧产生压力差，此压力差即为溶液的渗透压.渗透压的单位以Osm表示，即渗透压摩尔浓度。二.药物溶液的pH与pKa （一）药物溶液的pH 1.生物体系pH：人体各组织液均有一定pH值：血液中血浆pH=7.4、纯胃液pH=0.
14、9、泪液pH=7.4，pH降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。泪液的缓冲容量很大，用蒸馏水稀释15倍时，pH值仍不改变。2.药物溶液pH：配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。在一般情况下，同时要考虑药物溶液pH对药物稳定性的影响。注射液pH应在49范围内，过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；滴眼液pH应为68，偏小或偏大均对眼睛有刺激。（二）药物溶液的解离常数：弱电解质药物（弱酸、弱碱）在药物中占有较大比例，具有一定的酸碱性。药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。pKa是表示药物酸碱性的重要指标。p
15、Ka值越大，碱性越强。三.药物溶液的表面张力：药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。表面张力是研究润湿性的基础。表面张力的测定方法很多，常用滴体积法。四、药物溶液的粘度：药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备与临床应用密切相关，均涉及药物溶液的流动性以及在给药部位的滞留时间；在乳剂、糊剂、悬浊液、凝胶剂、软膏剂等处方设计、质量评价与工艺过程中，亦涉及药物制剂的流动性与稳定性。五.药物溶液的澄清度：“澄清”是指供试品溶液的澄清度与所用溶剂相同，或未超过0.5号浊度标准液。根据药典规定，对于注射液、输液及滴眼液，药物溶液剂均须检测澄清度。3表面活性剂的概念、基本性质和应用、分类方法、结构特征及吸附性。表面活性剂分类（根据极性基团的解离性质）1.阴离子型：起表面活性作用的是阴离子。如肥皂类、硫酸化物、磺酸化物2.阳离子型：起表
