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1、第十九章 细胞信号转导 （Signal transduction） 山东大学医学院生物化学教研室 崔行,* 机体需要不断对生命活动各过程进行精密的调节。保证各种物质代谢途，各种组织、器官形成统一的整体完成各种生命活动。适应内外环境的不断变化。 * 细胞主要通过分泌各种化学物质，对自身和其它细胞的代谢和功能进行调节。这些化学物质称为信号分子，而这类信号需经过各种相关成分跨膜的级联传递最终引起生物效应，这一过程称为信号转导（signal transduction）途径。 * 信号转导过程包括特定细胞释放信号分子与靶细胞受体特异结合感受器对信号进行转换启动各种转导物偶联的信号传递系统作用效应物产生生
2、物效应。这一机制对多细胞生物体生存是必需的。,信号转导基本 过程模式,第一节 信号转导的相关概念 一、信号分子 （一）信号分子的类型 * 细胞外信号分子是指由特定细胞释放的各种对靶细胞有调节信号作用的物质。 * 细胞外信号分子除经典的激素外，还包括神经递质、生长因子、细胞因子和发育信号、抗原、细胞外基质成分，甚至包括引起视觉、嗅觉、味觉、触觉的光线信号、气味、味道分子等成分。 1局部化学介质 * 某些细胞分泌有局部作用的化学介质，如前列腺素、生长因子、生长抑素、一氧化氮（NO）等。 * 它们不需经血液运输，可通过组织液直接扩散到附近靶细胞并发挥作用，称为旁分泌方式。,2激素 激素是多细胞生物在
3、细胞间传递调节信号的一类化学信使，按照其化学本质，激素可分为蛋白质和肽类激素、氨基酸衍生物激素和类固醇激素。 * 各种激素由特殊分化的内分泌细胞合成、分泌，可经血液运输到相应靶细胞，发挥特异调节作用，称内分泌方式。 3神经递质(neurotransmitter) 绝大多数神经元的突触传递通过某种化学物质介导，称为神经递质。 * 当神经元受到动作电位等刺激时，可经突触前膜释放神经递质，经突触间隙作用于下一神经元突触后膜上相应受体，引起短暂生物效应，称为突触分泌方式。 4自分泌信号 某些细胞，如肿瘤细胞合成分泌的生长因子等，可作用于自身细胞表面相应受体，刺激细胞自身的生长、增殖，称为自分泌方式。,
4、二、细胞内信号转导系统 （一）第二信使 肽类激素等信使不能透过细胞膜，其信号通过质膜受体介导，能激活细胞内产生其它传递信号的小分子，这些小分子信号物质称为第二信使（second messenger）。 * 细胞内常见的第二信使包括cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等。 （二）信号转导酶类和蛋白 *作为信号转导组分的特异酶类，称信号转导酶类。 * 受体酶，如生长因子膜受体具有蛋白酪氨酸激酶活性。 * 可溶性酶，其中某些酶类相互偶联，一种酶既是上游信号酶的底物，又可作用于下游信号分子。 * 酶反应特异、高效催化多个底物分子转变，形成逐级放大的信号转导级联系统（signal transdu
5、ction cascades），可显著放大细胞外调节信号。,作为信号转导组分的蛋白质，有些称为连接物蛋白（adaptor protein），具有SH2、SH3、PH等特定结构域，可通过与其它蛋白或膜脂互相识别结合的方式，传递信号。 （三）靶细胞生物效应 信号分子可作用于特定靶细胞，产生多种类型生物效应。 * 代谢、功能变化：改变关键酶活性，调节代谢途径；调节离子通道或载体蛋白的开放、关闭等。 * 关键基因的转录、表达，进而刺激细胞增殖或分化。 一种信号常可引起靶细胞多种生物效应。,信号转导过程基本特点： * 高度特异性：特定信号分子只能识别结合相应受体的配体结合部位。 * 级联放大特性：信号转
6、导酶催化多分子下游底物转变，可将胞外信号放大105倍。 * 调节的精确性：任一组分在激活传递信号后，随即以某种方式迅速灭活。 细胞对多种信号整合后决定应答。,第二节 信号转导受体 * 信号分子通过与专一性受体（receptor）识别结合，激活特定信号放大系统，引起多种生物效应。 * 大部分受体位于细胞膜上，称为膜受体，多为膜内在糖蛋白。有的则位于细胞液或细胞核，称细胞内受体，均为DNA结合蛋白。,一、 G蛋白和G蛋白偶联型受体 （一）G蛋白偶联型受体（ G-protein-coupled receptor, GPCR）： * 又称蛇型受体（serpentine receptor）。 * 单一多
7、肽链构成的跨膜糖蛋白，分N端胞外区、跨膜区和C端胞内区。 * 其跨膜区是含7个疏水螺旋的反复跨膜结构。6个环状肽段连接，胞外、胞内各3个。 * 胞内的第三内环较大，具亲水性，它和C端区是G蛋白结合区域。 * 胞内区近C端有特异丝/苏氨酸位点，可被磷酸化调节受体活性。,图14-1 G蛋白偶联型受体的结构 示意7个跨膜-螺旋和G蛋白偶联部位,（二）鸟苷酸结合蛋白 鸟苷酸结合蛋白(guanine nuclectide binding protein)，简称G蛋白。有100多种，G蛋白家族。 1.G蛋白结构 * G蛋白均为、三种亚基组成的异源三聚体。亚基是活性亚基，不同的G蛋白亚基结构不同，但多数G蛋
8、白的、亚基结构相同或相似。 *各种亚基为一单链多肽（43 000），有共有GDP/GTP结合部位和潜在GTP酶活性区。亚基还有受体结合、亚基结合位点、下游效应酶作用区及百日咳毒素(pertussis toxin,PT)或霍乱毒素(cholera toxin,CT)作用点。细菌毒素PT 、CT可催化将NAD+的ADP-核糖基结合到亚基特异Arg残基上，改变G蛋白功能。 * 、亚基作为同一功能单位，参与信号传导。,2.G蛋白的活化机制 G蛋白在膜上呈三聚体，GDP与亚基结合，无活性。 受体变构激活，G蛋白亚基释放GDP并结合GTP，同时与亚基分离，-GTP即为G蛋白的活化形式。 -GTP移动，作用
9、于不同效应酶、蛋白，引起生物效应。亚基内在GTP酶将-GTP水解为-GDP，效应过程终止。 -GDP解离，与亚基结合。回复三聚体。 * 亚基也可直接影响效应蛋白功能。,G蛋白的活化 机制,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,3.G蛋白分类 * 人类有15种亚基、5种亚基和10种亚基。组合成近百种三聚体G蛋白。 *G蛋白可参与不同信号途径，偶联不同效应成分，根据功能可分不同种类。 *调节腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）的G蛋白中，可激活AC的称激活型(stimulatory G protein, Gs)，抑制AC的称抑制型(inhibitory G protein, Gi
10、)。,信号转导途径中G蛋白的类型,二具有酶活性的受体 (一)受体型酪氨酸蛋白激酶 1. * 胰岛素、生长因子等胞外信号的受体具有酪氨酸蛋白激酶（tyrosine-specific protein kinase, TPK）活性。 * 可催化靶蛋白上特异酪氨酸残基(Tyr)的磷酸化，故称受体酪氨酸蛋白激酶(receptor tyrosine protein kinase, RTK )。 * 受体为跨膜糖蛋白，4结构域。. N端为胞外配体结合域，常含寡糖链。结构多样。富含Cys结构区、免疫球蛋白(Ig)样结构区等。折叠形成专一配体结合位点。 . 单一疏水跨膜-螺旋。胞内部分含催化域即TPK活性区，
11、. C端调节域，特定自身磷酸化的Tyr位点及下调受体活性的Ser/Thr位点。,含TPK结构域的受体 EGF：表皮生长因子 IGF-1：胰岛素样生长因子 PDGF：血小板源生长因子 FGF：成纤维细胞生长因子,2非受体型酪氨酸蛋白激酶 *具有TPK活性蛋白，广泛存在于各组织。无结合配体能力。参与细胞分化、增殖、免疫等信号传导过程。根据亚细胞定位和组织特异性可分为8个家族，如Jak及Src家族。 Src为典型的非受体TPK，包含3种重要同源结构域。 TPK活性域又称Src同源序列1(Src homology domain 1, SH1)，催化靶蛋白Tyr残基磷酸化； SH2结构域,约100个氨基
12、酸，可通过两个独立序列，识别结合蛋白中磷酸化Tyr和其羧基侧的几个氨基酸序列； SH3结构区约含60个氨基酸，能与蛋白富含Pro及疏水区的特异肽段结合。,（二）鸟苷酸环化酶活性受体 * 心钠素（atrial natriuretic factor, ANF）受体及鸟苷蛋白（guanylin）受体具有鸟苷酸环化酶 (guanylate cyclase,GC) 活性。 * 该类受体是一种膜蛋白，其胞外N端区为配体结合区，中间肽段为跨膜区，C端胞内区含鸟苷酸环化酶(GC)结构域。心钠素结合受体，可激活受体的GC活性。,受体型鸟苷酸环化酶结构 心钠素 受体和鸟苷蛋白受体 可溶型鸟苷酸环化酶,三、细胞因子
13、类受体 * 如生长激素受体、干扰素等细胞因子受体等， * 有单跨膜-螺旋的膜蛋白。受体胞外区含配体结合部位，中间是跨膜区，胞内区无TPK活性域。 * 受体与信号分子结合后，可通过偶联、激活下游非受体型TPK，传递调节信号。,细胞因子受体 示意受体胞外区有不同结构域，胞内区不含TPK活性域,烟碱型乙酰胆碱受体结构 5亚基排列成环形,四、离子通道型受体 * 某些神经递质受体为配体门控离子通道。乙酰胆碱与NR 结合，通道活化开放，Na+内流，使局部去极化引起神经冲动。 * 如烟碱型乙酰胆碱受体（NR）5亚基垂直于膜对称排列成环形。,配体结合烟碱型乙酰胆碱受体 （NR）离子通道开放,五、细胞内受体 *
14、 细胞内受体包括雄激素(AR)、雌激素(ER)、孕激素(PR)、糖皮质激素(GR)、盐皮质激素(MR)受体，以及甲状腺激素(TR)、1，25-二羟维生素D3(VDR)、视黄酸受体(RAR)等。 *此类受体本质是激素依赖的转录因子（反式作用因子），配体和受体结合成活性复合物，可与DNA特异顺式作用元件结合，调节基因转录表达。,*细胞内受体结构 单链蛋白，长度不一，有3个相似的结构区： 高度可变区：近N端，约含100500个氨基酸残基。具有转录激活及产生抗原特异性作用。 中部有DNA结合域 (DBD)，约6668个氨基酸残基，同源性高。具有锌指和螺旋-折叠-螺旋结构，受体的二聚化及与DNA分子结合
15、。 C端具有配体结合域，有多种功能：特异结合相应配体；结合热休克蛋白(HSP90)；促进受体二聚化；有转录激活作用；有可被磷酸化调节的特异Tyr位点。 绞链区DNA结合域与配体结合域间的肽链称绞链区。与转录因子相互作用、触发受体向核内移动。,细胞内受体结构示意图,不同类型受体介导的信号转导模式,- 受体作用的主要特点 * 高度特异性。 * 高度亲和力。 * 受体与配体结合作用有可饱和性。 * 受体与配体结合是可逆、非共价的。 * 有特定作用模式。 - 受体活性的调节 * 受体磷酸化和脱磷酸化 * 膜磷脂代谢与受体蛋白活性相关 * 膜受体内化并降解 * 受体激活 G蛋白cAMP同受体-配体亲和力
16、,第三节 信号转导途径 一、环核苷酸依赖蛋白激酶的信号转导 （一）cAMP-蛋白激酶A信号转导途径 * 胰高血糖素、肾上腺素、甲状旁腺素等激素和多巴胺等神经递质等。 1cAMP第二信使的生成阶段 * 肾上腺激素与膜受体结合激活膜上G蛋白(Gs) Gs-GTP活化腺苷酸环化酶(AC) AC催化ATP分解生成cAMP（胞液cAMP浓度迅速增高5倍）。 * cAMP可在磷酸二酯酶(PDE)的作用下转变为5-AMP。,腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶,ATPcAMP 5-AMP Mg2+ PPi Mg2+ H2O,*生长抑制素、胰岛素、血管紧张素II，结合受体活化GicAMP降低。 *某些因素改变PDE活性，影响cAMP。 信号转导调节精确性： * 受体脱敏作用。肾
