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1、第九章 其他类别的抗生素及细菌耐药性 第一节 安莎类抗生素及细菌耐药性,一、安莎类抗生素的结构特征,安莎环类是由一类在化学结构上类似、以一个脂肪链连接着一个芳香核的两个不相邻碳原子的“安莎桥”结构为特征的抗生素所组成: 它又可以根据化学结构中组成芳香核的不同而分为两族。如芳香核为苯环,则称为苯安莎霉素族(benzoquinoid),包括格尔德霉素(geldanamycin)、柄型菌素(ansamitocins)等; 如芳香核为萘环，则为萘安莎霉素族(naphthoquinoid)，包括利福霉素、链伐立星、卤霉素(halomicin)等; 康乐霉素是由我国发现的具有免疫抑制活性的安莎类抗生素。,
2、利福布汀 利福喷汀,格尔德霉素 柄型霉素,二、利福霉素类抗生素的应用,二、利福霉素类抗生素的应用,利福平适用于耐药结核杆菌、耐药金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、肠球菌等引起的感染; 如:肺结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺脓疡、麻风病等; 其与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，可延缓耐药性的产生。,二、利福霉素类抗生素的应用,利福布汀在体外对幽门螺杆菌（Helicobater pylori）的抑制浓度非常低; 幽门螺杆菌是一种重要的人体致病菌，估计它能够感染50%左右的人群。受其感染后会引发很多胃肠道疾病如：胃炎、胃溃疡和胃癌等，且这种细菌一旦在胃黏膜生存，则受感染的病人将会终生携带
3、，除非服药治疗; 当临床上使用其它一些抗菌药物治疗这种感染失败时，往往采用利福布汀、阿莫西林和质子泵抑制剂三联治疗方案能够有效地控制这种感染，且不管这些细菌对其它抗菌药物是否产生耐药性。,二、利福霉素类抗生素的应用,利福定口服后经胃肠道迅速吸收,各组织分布以肝脏和胆汁为最高,人体血浓度在服药24h达到高峰; 因其副作用较小,对结核分枝杆菌有很强抑菌或杀菌作用,故主要用于耐药结核分枝杆菌感染; 在治疗结核病时,应与其它抗结核药物合并使用,以防止耐药菌之产生并增强疗效。,二、利福霉素类抗生素的应用,利福喷汀与利福平、利福定之间有交叉耐药作用,但它对其它类型的抗结核药的耐药菌株仍有效; 临床上它可用
4、于结核病、麻风病、急性肺部感染、化脓性皮肤病、沙眼病等治疗。,三、 细菌对利福霉素类抗生素的产生 耐药性的作用机制,利福霉素类抗生素的作用机制是通过抑制RNA聚合酶的活性，来干扰细菌DNA的正常转录，从而达到抗菌的目的; 对M.smegmatis蛋白的体内外研究表明，利福平通过对RNA聚合酶全酶的交互作用来干扰转录的开始。,三、 细菌对利福霉素类抗生素的产生 耐药性的作用机制,编码分支结核杆菌和麻风分枝杆菌（M.leprae） RNA聚合酶亚基、，和的基因分别为rpoA、rpoB、rpoC和rpoD。最近的研究表明，编码的基因rpoD发生突变，影响对启动子的识别。,三、 细菌对利福霉素类抗生素
5、的产生 耐药性的作用机制,细菌对利福平和利福布汀产生耐药性的主要原因是由于依赖于DNA的RNA多聚酶（RpoB）-亚基的氨基酸发生变异; 大肠埃希菌rpoB 基因密码子中的第146、507-533、563-572和687位，或结核分支杆菌密码子的507-533（基因簇区域）位发生变异能够诱导生产细菌耐药性; 从对利福平耐药的细菌的研究发现，其96%的细菌的rpoB 基因发生了变异。其中有40%左右的细菌是由于RpoB 密码子531位的丝氨酸变为亮氨酸所致；有3%左右的细菌是由于526位的组氨酸变为精氨酸所致。,四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用,利福平能够抑制多药抗性蛋白（MRP）的外排机制
6、，积累calcein，一种MRP的荧光颜料底物，在MRP过量表达的CGC4/ADR细胞内的量; 另外，利福平能够增强长春新碱，同样为MRP底物的抗癌药物在这种肿瘤细胞内的积累量。但在MRP非过量表达的细胞中，利福平没有这样的作用，说明这种抗结核杆菌的药物具有特异性的逆转外排机制的功能; 除利福平外，利福霉素SV和B具有同样的作用，说明安莎类的结构特征具有抗外排机制的特异性。,第二节 其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素,其他类别的抑制细菌 细胞壁合成的抗生素,-内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素是临床上非常重要的抗细菌抗生素,其作用机制是抑制细菌细胞壁的合成; 除此之外,像磷霉素、杆菌肽和环丝氨酸等
7、也是作用于细菌细胞壁合成的抗生素,但尽管如此,其作用位点和机制是不尽相同的,图所示为这些抗生素的作用位点。,细菌细胞壁合成及抗生素作用位点示意图,一、磷霉素-来源,磷霉素是由西班牙CEPA公司的Hendin等从费氏链霉菌(Streptomyces fradia)发酵液中分离得到的一种分子量较小的(MW=138.06)广谱抗生素; 其它链霉菌如绿色产色链霉菌(Streptomyces uiridochromogenes)和威德摩尔链霉菌(Streptomyces wedmorems)等也能产生该物质; 1969年美国默克公司Christensen等首先作了结构测定并合成了该化合物;由于该化合物的
8、合成工艺比较简单,故很快代替了发酵法用于生产; 该产品于1975年开始投入生产并应用于临床。,一、磷霉素-作用机制,磷霉素的作用部位目前尚有争议,可能与磷酸烯醇丙酮酸竞争UDP(uridine diphosphate)-NAG(二磷酸尿喧啶核苷-N-乙酰葡糖胺)转移酶,抑制了粘肽合成的第一步,使UDP-NAG不能转化为UDP-NAMA; 由于磷霉素与UDP-NAG转移酶的亲和力较小，故必须使用高浓度的磷霉素才能起抑制作用。,磷酸烯醇式丙酮酸与磷霉素的化学结构,一、磷霉素-抗菌活性,磷霉素的抗菌谱很广，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌有作用，为一种杀菌剂; 与一些常用的已知抗生素不产生交叉耐药性，且
9、有协同作用; 磷霉素的毒性低，易通过血脑屏障进入脑脊液，对耐药性金葡菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌、铜绿假单孢菌、沙门氏菌等引起的感染均有效,可用于严重的全身性感染如败血症、脑膜炎、肺炎及尿道、肠道、皮肤软组织等的感染。,二、杆菌肽-来源,杆菌肽最早是由Johnson等于1943年从一个受伤的7岁的小女孩,Margaret Tracy，身上分离的菌株的培养物中发现的，故其名称为Bacitracin(融合有病孩的名字)，目前的生产菌株为枯草芽孢杆菌(Bacilus Subtilis)。,二、杆菌肽-结构特征,杆菌肽发酵产物中的主要成分为杆菌肽A，其也是生物活性最强的组分; 目前使用的杆菌肽的生物效价
10、(游离碱)为7074I/mg。杆菌肽的另一个特性是其水溶液通过加适当的二价金属离子，能使杆菌肽与之结合而被析出，而二价离子对杆菌肽发挥抗菌作用是必需的; 研究表明最具活性的离子是Cd2+、Mn2+和Zn2+，而杆菌肽分子中的二氢噻唑环和组氨酸残基的咪唑环中3位氮为二价金属离子的结合部位。因为杆菌肽锌盐最为稳定，故目前应用的杆菌肽盐为其锌盐，锌的含量为46%。,杆菌肽A的化学结构,杆菌肽的作用机制是阻止细胞膜上脂质体的再生，因而导致UDP-NAMA-五肽在细胞浆内堆积,从而影响细胞壁粘肽的合成。,三、环丝氨酸和邻甲氨酰-D-丝氨酸, D-环丝氨酸和邻甲氨酰-D-丝氨酸的结构与D-丙氨酸相似，可干
11、扰丙氨酸消旋酶的作用,使L-丙氨酸不能变成D-丙氨酸，并可阻断两分子D-丙氨酸连接时所需D-丙氨酸合成酶的作用。,D-环丝氨酸、邻甲氨酰-D-丝氨酸的化学结构式及其作用部位,四、多黏菌素,多黏菌素为一组环肽类抗生素，由Bacillus polymyxa产生; 目前已经分离得到了多黏菌素A、B1、B2、C、D1、D2、E、F、 K、M、 P、S 和 T等物质（其中一些化合物的结构如图所示）。,一些多黏菌素类化合物的化学结构,一些多黏菌素类化合物的化学结构,第三节 其他类别的抑制细菌蛋白质合成的抗生素,一、四环类抗生素 结构特性,一、四环类抗生素 抗菌特性,四环类抗生素为广谱抗生素,对多种革兰氏阳
12、性球菌、杆菌，革兰阴性球菌、肠杆菌、布鲁菌、霍乱弧菌等都有抗菌作用； 对螺旋体,立克次体和一些原虫以及大型病毒也有作用； 四环素抗菌作用的主要机制是阻断多肽链的延长。,一、四环类抗生素 耐药机制,最频繁地发生的革兰阴性细菌对四环素类抗生素耐药是由Tet阻遏物识别作用所触发的； 其引起阻遏物-操作子DNA复合物的缔合作用,使耐药蛋白质TetA能够得以表达,TetA负责四环素的活性外排； Tet阻遏物与四环素-镁复合的二聚体的2.5A分辨度的结晶结构揭示着详细的药物识别作用。,四环素与TetRD之间相互作用,一、四环类抗生素 抗耐药菌结构类似物,根据细菌对四环素产生耐药性的作用机制，通过对四环素结
13、构的化学修饰，已经得到了一些具有外排蛋白抑制剂功能的结构类似物； 13-（3-氯丙基）硫-5-羟基-6-脱氧四环素等第三代四环类是很好的外排蛋白抑制剂：它与四环素合并使用对许多四环素耐药细菌具有协同作用，如对具有A组或B组Tet蛋白的大肠埃希氏杆菌、具有K组蛋白的金黄色葡萄球菌和具有L组蛋白的粪肠球菌等都具有很好的协同作用。,13-（3-氯丙基）硫-5-羟基-6-脱氧四环素的化学结构,甘氨酰四环素,Tigecycline，又称tigicycline，即GAR-936，中文名：替加环素。是Wyeth Pharms (Wyeth-Ayerst)公司开发的第三代四环素甘氨酰四环素，为9-(N-叔丁基
14、甘氨酰)胺基米诺环素，2005年6月5日已获美国FDA按P类(比上市品种具有明显的改善)加快审查批准(N021821)，商品名Tygacil； 适应症为复杂的皮肤或皮肤结构感染(cSSSI)与内腹腔感染(cIAI)。,甘氨酰四环素,研究表明，tigecycline具有强效的离体抗菌活性，可抑制广泛的致病菌，包括对早期四环素有耐受性的细菌； 在体内的保护作用，尤其是抗四环素耐受菌作用，与其离体活性一致： 如，对临床分离的37种万古霉素耐受的肠球菌、26种甲氧西林耐受的金色链霉菌和30种高水平的青霉素耐受的肺炎链霉菌的抑制浓度分别在1、2或0.25g/mL，2g/mL的tigecycline与0.
15、25g/mL的奎宁始霉素无相互作用。,甘氨酰四环素,发现甘氨酰四环类衍生物不仅对四环类敏感菌有效，且对含有核糖体修饰因子tetM和tetO耐药菌和外排蛋白tetA-E、tetL和tetK耐药菌有效，即具有广谱抗耐药菌的优良特性； 这些9位甘氨酰氨基取代的衍生物来源于二甲胺四环素、强力霉素（脱氧四环素）和脱甲氧四环素； 它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效，且对二甲胺四环素、万古霉素和-内酰胺抗生素耐药的耐药菌也有效。,甘氨酰四环素,其中万古霉素广泛用于治疗所选的格兰氏阳性菌感染，奎宁始霉素与利奈唑烷/胺(linezolid)则是FDA近年批准的用于治疗严重的万古霉素耐受菌感染，但近期也发现了
16、二者耐药菌； 青霉素耐受的肺炎菌是特征的多药耐菌，常表现为对大环内酯类、头孢类、甲氧苄氨嘧啶/磺胺恶唑，及其它抗菌药的敏感性减小；对喹诺酮类的抗药性近来也增加。因此，tigecycline可能像linezolid应用于解决日益紧迫的抗药性问题。,二、氯霉素 来源,氯霉素是在美国于1947年从委瑞内拉链霉菌(Streptomyces venezuelae)的培养物中分离得到的第一个广谱抗生素； 由于其化学结构比较简单，故于1949年使用化学合成法制备获得成功； 以后各国相继发表了各种合成工艺，并很快应用于生产而代替发酵法。,二、氯霉素 结构特征,从氯霉素的化学结构可知，其有2个手性碳原子,因而有4种旋光异构体，其中仅是D(一)苏阿糖型的有抗菌活性，为临床使用的氯霉素； 临床所用的合霉素(syntomycin)是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半； 目前临床应用的
