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1、第19章 镇痛药,（analgesics）,概 述,疼痛,是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。 剧烈疼痛不仅使病人感到痛苦，而且可导致失眠等生理功能紊乱，甚至休克，危及生命。,缓解疼痛的药物,解热镇痛抗炎药 阿司匹林、对乙酰氨基酚等 镇痛药 阿片生物碱类（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（度冷丁）,镇痛药（analgesics）,为一类选择性作用于中枢神经系统特定部位、能消除或减轻疼痛的药物。 具有强大的镇痛作用，可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。但与解热镇痛药相比，有明显呼吸抑制、镇静和欣快等中枢作用；长期使用易致耐受性、依赖性和成瘾性，造成用药者
2、精神变态而出现药物滥用及停药戒断症状。因此，这类药物又被称为麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）。,常用的镇痛药物,阿片生物碱类: 吗啡,可待因 人工合成镇痛药: 哌替啶, 喷他佐辛, 美散痛, 芬太尼等,第1节 阿片生物碱类镇痛药,阿片及阿片生物碱,阿片（opium）为希腊文浆汁的意思，来源于罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，由20多个菲类和异喹啉类生物碱组成。 公元十六世纪被广泛用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠。 1806年，德国学者Sertner从中分离出一种具有阿片样高度活性的菲类生物碱，并以希腊梦幻之神孟菲斯（Morphus）的名字命名为吗啡（morphine
3、）。,吗啡（morphine）,【体内过程】,口服易吸收，但首过消除强，生物利用度仅为25%，临床上常用注射给药。 血浆蛋白结合率约30%，可分布于全身各组织器官。较难通过血脑屏障，脑内浓度较低。 大部分经肝脏代谢，其主要代谢物吗啡-6-葡萄糖苷酸的生物活性更强，但也难透过血脑屏障。 主要经肾脏排泄，肾功能损害及老年人排泄减慢。,【药理作用】,中枢作用 镇痛、镇静 抑制呼吸 镇咳 其他 外周作用 心血管系统 平滑肌 免疫系统,中枢作用镇痛、镇静,吗啡有强大镇痛作用。能显著减轻或消除疼痛。对各种疼痛均有效，对慢性持续性钝痛的作用优于急性间断性锐痛。在镇痛的同时，对意识和其他感觉无明显影响，兼有镇
4、静和欣快，由此消除由疼痛或其他原因引起的紧张、焦虑和恐惧的情绪反应。在外界环境安静的情况下诱导入睡但睡眠较浅，易醒。 镇痛作用部位在大脑导水管周围灰质和脊髓胶质区。,中枢作用抑制呼吸,治疗剂量明显降低呼吸中枢对CO2的敏感性，也抑制桥脑呼吸调节中枢，使呼吸频率减慢，潮气量减小。随剂量增加，呼吸抑制作用加深，急性中毒时，呼吸频率减至34次/分，导致严重缺氧。 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。,中枢作用镇咳,治疗量抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射减弱或消失，而有镇咳作用 镇咳作用与吗啡作用于延脑孤束核阿片受体有关 因易成瘾，临床多以可待因替代,中枢作用其他,缩瞳作用 与中脑盖前核的阿片受体结合，
5、兴奋动眼神经缩瞳核。针尖样瞳孔为吗啡中毒指征。 催吐作用 兴奋延髓催吐化学感受区而致恶心和呕吐。 影响内分泌 抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放而致血中LH、FSH和ACTH水平降低；还抑制抗利尿激素释放。,外周作用心血管系统,扩张动脉和静脉，降低外周血管阻力和抑制压力感受器反射，产生体位性低血压。此作用部分与该药促进组胺释放有关。 吗啡对呼吸的抑制作用致CO2积聚可使脑血管扩张、颅内压增高。颅外伤及颅内占位性病变者禁用。 对健康人的心脏无明显影响，治疗量仅轻度降低心肌氧耗量和左室舒张期末压。,外周作用平滑肌,消化系统 兴奋胃肠平滑肌和扩约肌，引起便秘。 兴奋胆道Oddi括约肌，使
6、胆道和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞痛。胆绞痛患者不宜单独应用吗啡。,使胃窦张力增加、减慢胃排空速度； 增加小肠静息张力，使小肠节律性和节段性收缩幅度增大而推进性蠕动减弱； 增加结肠张力，使推进性蠕动减弱或消失，延缓肠内容物通过； 抑制胆汁、胰液和肠液分泌； 对中枢的作用使便意迟钝。,外周作用平滑肌,吗啡增加输尿管的张力和收缩幅度；抑制膀胱排空反射；增加膀胱外括约肌张力和膀胱容积；肾绞痛患者不宜单独应用吗啡。 使分娩期子宫肌张力、收缩频率和收缩幅度倾向于回复正常而延长产程。 收缩支气管平滑肌，尽管治疗量很少出现此反应，但在支气管哮喘者则可诱发哮喘发作，故支气管哮喘者忌用。,免疫系统,吗
7、啡对机体细胞和体液免疫功能均有抑制作用，此作用主要与受体激动有关。 吗啡的免疫抑制作用在停药戒断症状出现期最为明显，但长期给药对免疫的抑制可出现耐受现象。,【作用机制】 作用部位与受体,1962年我国学者邹冈证明吗啡镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质。 九十年代，采用受体结合实验和受体克隆技术证实中枢神经系统存在阿片受体，由（包括1和2）、（包括1和2）、（包括1、2和3）三个亚型组成。还可能存在和型。主要密集于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，共同参与对痛感受的调节。,【作用机制】 各亚型受体激动后的效应,【作用机制】 内源性配基或阿片样活性物质,从脑内分离出具有镇痛作用的阿片
8、肽（opioid peptides），即脑啡肽、内啡肽和强啡肽；它们分别来自不同的多肽前体物，并存在于不同或相同的神经元中，总称为内源性阿片样肽。 近来又从动物体内分离出非肽类阿片样物质，即吗啡和卡待因。 因此，阿片受体的内源性配基，广义上称为内源性阿片样物质。,【作用机制】,阿片受体和阿片肽共同组成了机体的抗痛系统。 痛感觉向中枢传导过程中，感觉神经末梢释放P物质，后者作用于接受神经元的相应受体而完成痛冲动向中枢的传入。 内源性镇痛物质如脑啡肽由特定神经元释放后可激动感觉神经末梢上的阿片受体，抑制其释放P物质而达到镇痛作用。 吗啡等外源性阿片类镇痛药通过模拟内源性阿片肽而产生作用。,吗啡镇痛
9、作用机制演示,【临床应用】,镇痛 适用于其他镇痛药无效的各种疼痛，如严重创伤、战伤、烧伤、手术后伤口痛、骨折、晚期恶性肿瘤疼痛等。 心肌梗死引起的心绞痛，若血压正常时可应用吗啡，不仅止痛，而且可使病人镇静，消除焦虑、不安等情绪反应，并扩张外周血管，减轻心脏负担。 对胆绞痛和肾绞痛需加用M胆碱受体阻断药如阿托品等。,【临床应用】,心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘系急性左心衰竭引起的肺水肿所致，需综合性治疗，包括强心、利尿、扩张血管等。 吗啡因具镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧；抑制呼吸中枢对CO2敏感性，使呼吸由浅快而变深慢；扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。由此起到治疗心源性哮喘的作用。,【
10、临床应用】,止泻 吗啡使推进性肠蠕动减弱，一般以含少量吗啡的阿片酊配成复方制剂用于急、慢性消耗性腹泻，以减轻症状。,【不良反应】,一般反应 包括呼吸抑制、恶心和呕吐、便秘、尿潴留和胆道压力增加、体位性低血压和免疫抑制等。,【不良反应】,耐受性和成瘾性 连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性。前者表现为吗啡使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短 ；后者表现为躯体依赖性，停药后出现戒断症状（烦躁不安、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹痛、腹泻、震颤），甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。,【不良反应】,耐受性和成瘾性 机制：吗啡抑制蓝斑核NA神经元放电，反复应用适应、耐受，停药放电加速
11、，出现戒断症状。可乐定抑制蓝斑NA神经元放电，可缓解戒断症状。,【不良反应】,急性中毒 症状： 昏迷，瞳孔极度缩小呈针尖样（中毒晚期严重缺氧瞳孔放大），血压剧降、休克，呼吸高长抑制，呼吸麻痹是致死的主要原因。 抢救： 人工呼吸、吸氧、纳洛酮、尼可刹米。,可待因(codeine),为吗啡第3位酚羟基的甲基取代物。 脂溶性高于吗啡，故更易进入中枢。本药经肝脏代谢，约10%脱甲基形成吗啡而发挥镇痛作用。 镇痛作用约为吗啡的1/101/12，镇咳作用为吗啡的1/4。无明显镇静作用，欣快和成瘾性也低于吗啡，但仍属限制性应用的精神药品。 临床主要用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛。,第2节 人工合成镇痛药,哌替
12、啶（pethidine）,度冷丁（dolantin）,【体内过程】,口服和注射给药均可吸收，但皮下或肌肉注射吸收迅速，故一般注射给药。 主要经肝脏代谢，其代谢产物去甲哌替啶t1/2 1520小时，有明显中枢兴奋作用 。,【药理作用】,药理作用与吗啡基本相同。 主要激动阿片受体而发挥镇痛、镇静、欣快、呼吸抑制、扩张血管和免疫抑制作用，但其效价强度仅为吗啡的1/71/10。 亦能提高胃肠道平滑肌张力和减少推进性蠕动。但因作用时间短，无明显止泻和引起便秘作用。 也无明显中枢性止咳作用。,【临床应用】,镇痛 可代替吗啡用于各种原因的剧烈疼痛。 对胆绞痛和肾绞痛仍需加用阿托品。 分娩止痛是否可用本药仍有
13、争议。因本药在胎儿及新生儿的血药浓度可能超过母体，对呼吸抑制作用不可忽视。产妇于临产前24小时内不宜使用。,【临床应用】,心源性哮喘 可代替吗啡用于心源性哮喘的辅助治疗。 麻醉前给药 可解除病人对手术的紧张和恐惧，减少麻醉药用量；后者为氯丙嗪、异丙嗪和哌替啶的复合处方，用于需人工冬眠的患者。,【临床应用】,人工冬眠 为氯丙嗪、异丙嗪和哌替啶的复合处方，用于需人工冬眠的患者。由于氯丙嗪可加强哌替啶的镇痛、镇静、呼吸抑制及血管扩张作用，用后可引起血压降低、心动过速及呼吸抑制等。故凡年老体弱、呼吸机能不良者及婴幼儿所使用的冬眠合剂皆不宜加哌替啶。,【不良反应】,治疗量致眩晕、恶心、呕吐、口干、心悸、
14、体位性低血压和免疫抑制，但很少引起便秘和尿潴留。 长期反复应用也易产生耐受性和成瘾性。 过量明显抑制呼吸，并致震颤、肌肉抽搐和惊厥。上述中枢兴奋作用可能与其代谢物去甲哌替啶在体内蓄积有关。 支气管哮喘和颅脑外伤病人禁用。,芬太尼（fentanyl）,化学结构与哌替啶相似，主要激动受体，其效价强度约为吗啡的80倍，也产生明显欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直。 临床主要用于各种原因引起的剧痛。与氟哌利多合用于神经松弛镇痛，帮助完成某些令病人痛苦的小手术或医疗检查，如烧伤换药、内窥镜检查等。与氧化亚氮或其他吸入麻醉剂合用，增强麻醉效果。 禁忌证与吗啡相同。,美沙酮（methadone）,镇
15、痛作用主要与左旋体有关，口服生物利用度高。主要经肝脏代谢并从肾脏排泄，反复使用有一定蓄积性。 镇痛效价强度与吗啡相当，镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似。但欣快作用不如吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻。 临床除用于各种原因剧痛外，亦用于吗啡和海洛因的脱毒治疗。,喷他佐辛（pentazocine）,为受体激动剂和受体部分激动剂。 镇痛作用较吗啡弱，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制程度不随剂量增加而增强。无明显欣快和成瘾，但对吗啡成瘾者本药有催瘾作用。 大剂量致烦躁、焦虑、幻觉等精神症状。对心血管系统的影响与吗啡不同，大剂量或静脉给药升高血压、加快心率、增加左室舒张期末压和平均动脉
16、压。 临床主要用于慢性疼痛病人，为非限制性镇痛药。,曲马朵（tramadol）,为中枢性镇痛药，镇痛强度与喷他佐辛相当；镇咳效价强度约为可待因的1/2；对呼吸抑制弱，无明显扩血管和降压作用；耐受性和成瘾性也较低。 临床用于外科和产科手术及晚期肿瘤疼痛。 常见不良反应为眩晕、恶心、呕吐和出汗等。有报道本药与西米替丁合用引起患者呼吸骤停和癫痫大发作。,罗通定（rotundine）,有镇静、安定、镇痛和中枢性肌肉松弛作用。 其作用机制与阿片受体无关，也无明显成瘾性。罗通定阻断脑内多巴胺受体，亦增加与痛觉有关的特定脑区脑啡肽原和内啡肽原的mRNA表达，促进脑啡肽和内啡肽的释放。由此产生明显镇静、催眠、安定和镇痛作用。 临床主要口服用于慢性持续性钝痛和内脏痛。对创伤、手术及晚期恶性肿瘤疼痛的疗效较差，镇痛时间也较短。,第3节 阿片受体拮抗剂,纳洛酮(naloxone)和纳曲酮(naltrexone),化学结构与吗啡相似，对、和受体有竞争性拮抗作用。 对长期应用阿片
