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1、新剂型药理毒理 研发思路与设计 程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点）,一、概述 二、研究思路 三、试验设计要点 四、应注意的问题,主要内容,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,一、概述 选题 以新剂型为例,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,选 题,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,创新 me-too（结构改造） 改变酸根/碱基 手性药物,选题,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,新的有效组分 新的复方 新的适应证 新的剂型,选题,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,以新的剂型为例,新药剂型研究的目的,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,省时、节约的二次开发途径 充
2、分挖掘和发挥可能的优势 提高安全、有效、可控潜能 延长药品的专利和市场寿命,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,剂型研究目的,见效快：3年 投入少：数万- 数十万美圆 效益可观：安非他酮缓释片 文拉法辛控释胶囊,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,吗啡缓释片 使用方便(1次/2w) 费用减少 成瘾性降低,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,三小：毒性、用量、体积 三定：定时、定位、定量 四效：高效、速效、长效、靶效 便于：生产、贮存、运输,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,研究方向,改变理化特性 增强疗效 降低毒性 提高顺应性,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,技术角度,增加理化稳定性 (
3、理化/光） 增加表面积和溶解度 加快溶出速度 优化药物体内特征,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,改变药物特性,延长半衰期- 维持有效浓度 提高生物利用度- 增加血药浓度 增强靶向选择- 病变部位浓度 保持局部滞留- 有效缓慢释放 定时释放- 针对发病特点,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,增强疗效,缓慢释放- 控制峰浓度或组织浓度 - 有效维持、降低了剂量 - 减轻了对靶组织的毒性 靶向释放- 降低对其他组织的毒性,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,降低毒性,便于给药 - 次数 种类 漏药率 便于服用 - 矫味 体积,新剂型药理毒理研发思路与设计 概述,提高顺应性,二、研究思路,新剂型
4、药理毒理研发思路与设计 研究思路,首要的考虑 - 临床,新剂型药理毒理研发思路与设计 研究思路,用药人群 成人、老人、儿童、孕妇 正常人与病人 临床适应证 局部与全身 急症与慢性病,多样性和复杂性,新剂型药理毒理研发思路与设计 研究思路,剂型的考虑,新剂型药理毒理研发思路与设计 研究思路,制剂本身特点 主要成分的理化性质 稳定性 制剂处方 工艺、质量、辅料,新剂型药理毒理研发思路与设计 研究思路,质量保证？ - 安全 危险性增加? - 疗效 靶向目标?,新剂型药理毒理研发思路与设计 研究思路,三、试验设计要点,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,可能涉及的申报项目 试验设计基本思路 主要试
5、验要求,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,可能涉及的申报项目,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,与新药剂型有关的化学药品,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 - 不要求药理毒理 注意前提 处方组成、安全范围、工艺 - 速、缓、控释制剂应与普通制剂（最 好为原发厂家）比较单/多次给药的PK,化学药品,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂. - 通常涉及剂型的改变 药效、一般药理、急/长毒,给药途径与临床一致。必要时-与原途径比较PK或毒理，如局部毒性或长毒（
6、致突、生殖要求文献？）,化学药品,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,注册分类3（3）：改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 药理毒理- 文献资料 注意辅料对吸收或局部毒性影响 必要时：PK或相关毒理,化学药品,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,与新药剂型有关的中药,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂” - 药效、一般药理、急/长毒、制剂安全 - 含非法定标准的中药材、天然药物+三致 中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。,中药,新剂型药
7、理毒理研发思路与设计 设计要点,注册分类 8 改变国内已上市销售药品给药途径的制剂 1 不同给药途径之间相互改变的制剂 2 局部给药改为全身给药的制剂 - 药效、急毒、长毒（耐受性试验视情况） - 如毒性明显改变，必要时考虑其它试验,中药,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,注册分类9 “改变国内已上市销售药品 剂型的制剂” 要求途径不变 一般不要求药理毒理 质的改变- 比较新/老制剂药效、毒理 改剂型特点？ 适应证范围？,中药,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学比较 原则上应注意中药的多样性、复杂性 需结合品种特点进行必要研究。
8、 申请减免应充分说明理由。,中药,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,视具体情况 科学增减,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,试验设计基本思路,研究思路： 药代先行，侧重比较- 有效/毒成分 指标成分 根据结果考虑增减其它研究：,有明显特征改变 药效试验 急毒试验 长毒试验 其它试验,无明显特征改变 提出充分的理由 申请减免,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,研究思路： 药代无法进行- 考虑比较研究 药效比较 急毒比较 长毒比较 其它研究,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,涉及的主要试验 药代动力学（PK） 主要药效学 长期毒性 急性毒性 一般（安全）药理,新剂型药理毒理
9、研发思路与设计 设计要点,主要试验要求,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,试验药物：处方辅料、理化性质、配制 试验动物：考虑剂型、动物敏感性 给药途径：拟临床途径，替代说明理由 给药方式：特殊剂型详述 给药方案：临床拟用方案 剂量设计：依不同试验要求 试验对照：根据试验要求 观察指标：针对特点 观察时间：能反映发挥剂型特征的过程,试验设计要点,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,药代动力学,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,- 全面的PK(ADME)及动力学规律试验 创新药 - 选择性的进行PK研究 新剂型（如速、缓、控释制剂等） 改变给药途径的制剂,新剂型药理毒理研发思路与设
10、计 设计要点,改变给药剂型，途径不变 速、缓、控剂型：与原制剂比较单/多次剂量PK 改变给药途径，涉及剂型改变 可能改变药物体内转运（吸收/分布/代谢/排泄） - 吸收过程的改变？ - 吸收物质的变化？ - 吸收剂量的变化？ 与原给药途径的剂型比较单/多剂量血药经时变化 提供靶器官或组织药物浓度的动力学试验,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,与主要药效、毒理研究相同的剂型 生物利用度/等效试验：首选原发厂 啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴） 优先选与药效、毒性试验一致的动物 重点考虑剂型的要求,药物,对照药,动物,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,主要药效学,新剂型药理毒理研发思路
11、与设计 设计要点,侧重比较药效学研究： 与原剂型的比较- 量效、时效 同水平比较的剂量设计： 体内：3个剂量 或测定ED50值 体外：通常不采用,试验方案,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,试验对照 空白、溶媒、阳性药、模型 阳性对照 首选原发厂家或高质量的,试验方案,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,长期（重复给药）毒性,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,侧重比较毒理学研究 了解临床适应证和用药特点 根据药物特点/要求选择动物 刺激性试验可结合于该试验 长周期试验可分阶段申报,试验方案设计- 基本原则,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,一般药理 (安全药理),新剂型药
12、理毒理研发思路与设计 设计要点,目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统、QTc间期延长 根据特点增加相关系统 技术要求：基本同药效 必要时-原剂型 动物：使用麻醉动物应排除影响,一般药理基本要求,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,可考虑免做安全性药理研究 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少） 细胞毒类的药物用于晚期癌症病人 高特异性结合受体靶点产品，评价安全药理的终点是作为毒理或/和药效一部分 具有类似药代特征和药效的新盐类,ICH指南,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,主要药效学,急性（单次给药）毒性,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,上下法试验,LD5
13、0试验,新剂型的比较,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,近似致死剂量试验,过敏性、溶血性、刺激性 试验资料及文献资料,新剂型药理毒理研发思路与设计 设计要点,新剂型药理毒理研发思路与设计 问题,四、应注意的问题,新剂型药理毒理研发思路与设计 问题,某些速、缓释制剂 的特殊考虑,国外上市，辅料一致 临床安全范围宽 用药剂量在常释剂型范围内 无蓄积、临床安全范围宽,新剂型药理毒理研发思路与设计 问题,保证临床安全前提下 考虑申请减免动物药代等试验,开发某些剂型的考虑,新剂型药理毒理研发思路与设计 问题,抗菌素 半衰期长的药物 中药注射剂,新剂型药理毒理研发思路与设计 问题,中药、天然药物注射
14、剂 临床需要 依据充分 科学选题 技术保证,新剂型药理毒理研发思路与设计 问题,国家ADR中心三次通报中/化药共19个品种 （ 2001.9- 2003.1） 穿琥宁注射液 感冒通片 参麦注射液 龙胆泻肝丸 清开灵针剂 壮骨关节丸 双黄连针剂,中药注射液(4/19),中成药(3/19),新剂型药理毒理研发思路与设计 问题,综合考虑 权衡利弊,新剂型药理毒理研发思路与设计 问题,某些特殊剂型开发的利弊考虑,同类药不同人群使用 急救药 治疗重要器官 安全剂量范围窄 可能影响生命体征,新剂型药理毒理研发思路与设计 问题,立题的综合评价 - 增效 - 减毒 - 临床依从性 - 新的潜在危险,新剂型药理毒理研发思路与设计 研究思路,综合评价 结合新剂型要达到的临床目的 结合新剂型的释药特点 结合临床适应证和疾病的特点 结合用药人群的特点、状况 结合临床一般用药原则 结合药物安全范围和严重不良反应,小结,谢谢,Tel: 010-67102266-898（O) 66932630 (H) E- mail: laura407sina .com
