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1、第七章 细胞通讯与细胞信号转导的分子机理,第四篇 细胞信号转导的分子生物学,一、细胞通讯的方式 二、细胞内受体的信号转导机理 三、膜受体介导的信号转导,细胞通讯 (Cell Communication)： 为适应环境的不断变化，保证生物机体功能上的协调统一，高等生物需要有一个完善的细胞间相互识别、相互反应和相互作用的机制，这一机制可以称作细胞通讯。,信号转导(Signal Transduction)： 在细胞通讯体系中，细胞在识别与之相接触的细胞，或者识别周围环境中存在的各种信号，并将其转变为细胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的某些代谢过程，影响细胞的生长速度，甚至诱导细胞的死亡。 这
2、种针对外源信号所发生的各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程称为信号转导(Signal Transduction)，其最终目的是使机体在整体上对外界环境的变化发生最为适宜的反应。,阐明细胞信号转导的机理就意味着认清细胞在整个生命过程中的增殖、分化、代谢及死亡等诸方面的表现和调控方式，进而理解机体生长、发育和代谢的调控机理。 近年来，随着分子生物学技术手段的改进，人们对细胞内信号转导机理的认识也日益深入。现已知道，细胞内存在着多种信号转导方式和途径，各种方式和途径间又有多个层次的交叉调控，是一个十分复杂的网络系统。 人类将会绘制出一个类似于代谢网络图的细胞信号
3、传递的网络图，不过这个网络图可能较代谢图更为复杂。,一、细胞通讯的方式,单细胞生物仅与环境交换信息，高等生物则根据自然需求进化出一套精细的调控通讯系统，以保持所有细胞行为的协调统一。细胞间主要有三种方式进行联络。,1. 细胞间隙连接,细胞间隙连接(Gap Junction)是一种细胞间的直接通讯方式。 两个相邻的细胞间存在着一种特殊的由蛋白质构成的结构连接子(Connexon) 。 连接子两端分别嵌入两个相邻的细胞，形成一个亲水性孔道。这种孔道允许两个细胞间自由交换分子量为1500D以下的水溶性分子。,直接交换的意义在于，相邻的细胞可以共享小分子物质，因此可以快速和可逆地促进相邻细胞对外界信号
4、的协同反应。 连接子为一个多基因家庭，现已发现12个成员。在肿瘤生长和创伤愈合等过程中都观察到某些类型连接子表达的变化。因此，连接子可能对细胞的生长、分化、定位及细胞形态的维持具有重要意义。,荧光标记的不同大小的分子注入细胞后，依靠间隙连接进入另外一个细胞，图中数字表示分子量。,2. 膜表面分子接触通讯,每个细胞膜的外表面都分布有众多的蛋白质分子（或糖蛋白分子）。这些表面分子作为细胞的触角，可以与相邻细胞的膜表面分子特异性地相互识别和相互作用，以达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯(Contact signaling by plasma-membrane-bound m
5、olecules)。 膜表面分子接触通讯也属于细胞间的直接通讯，最为典型的例子是T淋巴细胞与B淋巴细胞的相互作用。,3. 化学通讯,细胞可以分泌一些化学物质蛋白质或小分子有机化合物至细胞外，这些化学物质作为化学信号(chemical signaling)作用于其它的细胞(靶细胞)，调节其功能，这种通讯方式称为化学通讯。,化学通讯是间接的细胞通讯，即细胞间的相互联系不再需要它们之间的直接接触，而是以化学信号为介质来介导的。 在动物中，根据化学信号分子可以作用的距离范围，将其分为三类：,1. 内分泌(endocrine)系统以激素为主，它们是由内分泌器官分泌的化学信号，并随血流作用于全身靶器官。,
6、2. 旁分泌(paracrine)系统以细胞因子为主，它们主要作用于局部的细胞，作用距离以毫米计算。,3. 自分泌(autocrine)系统以神经介质为主，其作用局限于突触内，作用距离在100nm以内。,化学信号还可以根据其溶解性分为脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类。 所有的化学信号都必须通过与受体结合方可发挥作用，水溶性化学信号不能进入细胞，其受体位于细胞外表面。脂溶性化学信号可以通过膜脂双层结构进入胞内，其受体位于胞浆或胞核内。 下面分别介绍这两种受体转导生物信号的特点。,水溶性和脂溶性化学信号的转导,二、细胞内受体的信号转导机理,脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生
7、素A及其衍生物和维生素D及其衍生物等)的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物，有些则先与其在胞浆内的受体结合，然后以激素-受体复合物的形式进入核内。,这些受体均属于转录因子，并具有锌指结构作为其DNA结合区。 在没有激素作用时，受体与热休克蛋白(Heat shock proteins)形成复合物，因此阻止了受体向细胞核的移动及其与DNA的结合。 当激素与受体结合后，受体构象发生变化，导致热休克蛋白与其解聚，暴露出受体核内转移部位及DNA结合部位，从而激素受体复合物向内转移，并结合于DNA上特异基因邻近的激素反应元件(hormone resp
8、onse element)上。,类固醇激素及其受体的作用机理示意图,不同的激素受体复合物结合于不同的激素反应元件（表1)。结合于激素反应元件的激素受体复合物再与位于启动子区域的基本录因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或关闭其下游基因。,表1 激素反应元件 (HRE),三、膜受体介导的信号转导,亲水性信号分子(所有的肽类激素、神经递质和各种细胞因子等)均不能进入细胞。它们的受体位于细胞表面。这些受体与信号分子结合后，可以诱导细胞内发生一系列生物化学变化，从而使细胞的功能如生长、分化及细胞内化学物质的分布等发生改变，以适应微环境的变化和机体整体需要。这一过程可以称之为跨膜信号转导。,在这一信号
9、转导过程中，信号分子不进入细胞。虽然有些信号分子与受体结合后可以发生内化(internalization)，但这不是主要的作用方式。这种位于膜表面的受体所介导的信号传递主要表现为，各种参与信号传递的信号分子的构象、浓度或分布发生变化，各种信号分子之间发生相互识别和相互作用。,随着越来越多的膜表面受体被纯化，其结构及转导信号的方式逐步得以阐明。目前，按照受体的结构及其作用方式可将其分为三大类。这三大类受体在配体种类、受体的一般结构和功能及细胞与之发生反应的方式上有所不同，见表2。,膜受体的分类,Ion Channel Receptors,G-Protein-Linked receptors,Re
10、cetpors with a Single Transmembrane Domain,1) 离子通道型受体及其信号转导 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体。这种离子通道与受电位控制的离子通道及受化学修饰调控的离子通道不同，它们的开放或关闭直接受配体的控制，其配体主要为神经递质。,2. 膜受体信号转导的分子机理,下图显示了作为离子通道受体的典型代表乙酰胆碱受体的结构模式。 乙酰胆碱受体是由5个同源性很高的亚基构成，包括2个亚基，1个亚基，1个亚基的和1个亚基。每一个亚基都是一个四次跨膜蛋白，分子量约60kd，约由500个氨基酸残基构成。推测跨膜部分为四条螺旋结构，其中一条螺旋含较多的极性氨
11、基酸，就是由于这个亲水区的存在，使五个亚基共同在膜中形成一个亲水性的通道。乙酰胆碱的结合部位位于亚基上。,乙酰胆碱受体的结构模式图,乙酰胆碱受体可以以三种构象存在。两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但即使有乙酰胆碱的结合，该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备。,乙酰胆碱受体的三种构象示意图,离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位的改变，可以认为，离子通道受体是通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞的功能的。 离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的
12、受体，也可以是阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。,G蛋白（GTP结合蛋白）偶联型受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属G蛋白偶联型受体。这类受体在结构上均为单体蛋白，氨基末端位于细胞外表面，羧基末端在胞膜内侧。 完整的肽链要反复跨膜七次，因此亦有人将此类受体称为七次跨膜受体。,2) G蛋白偶联型受体及其信号转导,由于肽链反复跨膜，在膜外侧和膜内侧形成了几个环状结构，它们分别负责与配体(信号)的结合和细胞内的信号传递。其胞浆部分可以与一种G蛋白相互作用，这种G蛋白是该信号传递途径中的第一个信号传递分子，这类受体被称为G蛋白偶联型受体的原
13、因。,七次跨膜受体G蛋白偶联型受体跨膜结构示意图,G蛋白偶联受体的信号传递过程包括： (1) 配体与受体结合 (2) 受体活化G蛋白 (3) G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子（腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶和磷脂酶C等 ） (4) 效应分子改变细胞内信使的含量与分布 (5) 细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代谢过程及基因表达等功能。,G蛋白循环示意图,细胞内信使（第二信使 ）,cAMP：,cGMP：,DAG（甘油二酯）和IP3（三磷酸肌醇）：,细胞内信使一般具有以下三个特点： (1)多为小分子，且不位于能量代谢途径的中心； (2)在细胞中的浓度或分布可以迅速地改变； (3)作为变构效应剂
14、可作用于相应的靶分子，已知的靶分子主要为各种蛋白激酶。,蛋白激酶A(Protein Kinase A、PKA)：cAMP依赖性蛋白激酶(cAMP-dependent Protein Kinase,cAPK)，活化了的蛋白激酶A可作用于多种与糖脂代谢相关的酶类、一些离子通道和某些转导因子，使它们发生磷酸化并改变其活性状态。 蛋白激酶G (Protein Kinase G、PKG) ：cGMP依赖性蛋白激酶(cGMP-dependent Protein Kinase, cGPK)，蛋白激酶G以cGMP作为变构效应剂，在脑和平滑肌中含量较丰富。1997年发现，PKG的基因突变与果蝇的觅食行为有关。可
15、以推测，PKG很有可能在神经系统的信号传递过程中具有重要作用。 蛋白激酶C (Protein Kinase C、PKC) ：DAG、PIP3、磷脂酰胆碱的衍生物、鞘磷脂的衍生物以及Ca2等小分子信使的一个重要靶分子是蛋白激酶C。,靶分子,PKC有多种同工酶形式，不同的同功酶在结构和组织分布上各有不同，其对辅助因子(包括上述细胞内小分子信使)的需求亦有差别，并且对底物有选择性。 PKC在细胞的生长分化的调控中及其它多种细胞功能上具有关键性的调节作用，是一类非常重要的信号转导分子。细胞信号转导过程中的多条途径都可以导致PKC的活化。 PKC的抑制剂可以使细胞失去对生长分化刺激信号的反应，表明这些功
16、能都依赖于PKC的调控。 其它很多类似的实验亦表明，细胞的很多其它功能也受到PKC的调控。,G蛋白偶联型受体-G蛋白-腺苷酸环化酶信号转导途径示意图,G蛋白偶联型受体-G蛋白-磷脂酶C信号转导途径示意图,多种生长因子和细胞因子的受体为一类结构上为单次跨膜的糖蛋白。与七次跨膜受体(G蛋白偶联型受体)相对应，将其称为单次跨膜受体，即它们的跨膜区仅为单向一次性的，而不像七次跨膜受体那样有反复的跨膜区段。 单次跨膜受体依照其结构特点可进一步分成多个家族和亚家族，见下图。,(3) 单次跨膜受体及其信号转导,各类单次跨膜受体的代表性举例,单次跨膜受体所介导的信号传递与转换过程与G蛋白偶联型受体介导的信号转导有很大差别。 G蛋白偶联型受体所介导的主要是经由G蛋白的激活，然后作用于相应的效应分子，接下来最主要的是导致细胞内信使含量及分布的迅速改变从而调节靶分子的活性并改变细胞的功能状态。 单次跨膜受体介导的信号转导过程则主要是蛋白分子的相互作用，并且有蛋白酪氨酸激酶的广泛参与。对这些信号转
