恩度i～iii期临床研究定

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1、,恩 度TM 临 床 研 究,中国医学科学院肿瘤医院 内科 王金万 杨林 孙燕,报 告 内 容,恩度期临床试验 恩度期临床试验 恩度 期临床试验 应 用 前 景 展 望,主要目的： 1 探索恩度在人体的安全性和耐受性 （MTD和DLT） 2 恩度在人体的药代动力学特点 3 为II期临床试验推荐合适剂量 次要目的： 初步观察恩度对晚期病人的疗效,I 期 临 床 试 验,恩度TM 国内临床试验,2001年7月2002年3月 恩度TM I 期临床试验 2002年3月2003年3月 恩度TM II 期临床试验 2003年4月2004年7月 恩度TM III 期临床试验,I 期 临 床 试 验,表1.

2、I 期临床试验结果, 期 临 床 试 验,表2.多次给药患者疗效, 期 临 床 试 验,药代动力学 正常人 t1/2为10 小时，全身清除率为2.8 L/h/m2 在30120 mg/m2剂量范围于正常人体内呈近似线性 药代动力学 滴注速率和剂量均可影响 AUC 和峰浓度水平, 期 临 床 试 验,药代动力学 肿瘤患者 每日静脉滴注恩度7.530mg/m2 2小时，连续 28 天，个体间药时曲线差异性很大。 谷浓度随给药次数增加有持续增高的趋势，总剂量和滴注次数可影响峰浓度和谷浓度水平。, 期 临 床 试 验,分布和排泄 正常小鼠静脉给药后肾、肺和肝中的浓度高于血浆，肌肉、脂肪和脑浓度最低。主

3、要经肾排泄 荷瘤小鼠静脉注射本品后全身分布与正常小鼠相近，肿瘤组织中分布不高, 期 临 床 试 验,初步安全试验表明：恩度单次静脉滴(30-210 mg/m2)和连续静脉滴注(7.5-30mg/m2) 28 天对人体是安全的。单次静脉滴210 mg/m2 、连续静脉滴注30mg/m2 14天未观察到DLT，未达到MTD。 不良反应有：偶发室性期前收缩、阵发性头晕、头痛、疲劳、胸闷、心悸、腹泻、发热、皮疹等。,杨林, 王金万, 汤仲明等. 重组人血管内皮抑制素期临床研究. 中国新药杂志， 2004，13(6)：548553, 期 临 床 试 验,结论： 1) 恩度使用安全、耐受性好 2) 初步观

4、察到对个别肿瘤的疗效 3) 正常人体内呈近似线性药代动力学 ，t1/2 10 hr 4) 滴注速率和剂量均可影响AUC和峰浓度 5) 推荐临床使用剂量为7.5mg/m2或15mg/m2, 期 临 床 试 验, 期 临 床 试 验,IIa期：单药 比较恩度 7.5mg/m2、15mg/m2 两个剂量组的疗效及安全性，探索临床最佳给药剂量。 IIb期：联合 NP 探索恩度联合 NP 治疗 NSCLC 的疗效及安全性。,IIa期临床研究单位,中国医学科学院肿瘤医院 军事医学科学院附属医院 北京胸部肿瘤医院 山东省肿瘤医院 天津第二中心医院 中日友好医院 北京肿瘤医院 江苏常州市第二人民医院 杨林，王

5、金万，孙燕等.中华肿瘤杂志，2006，28（2）：138141, 期 临 床 试 验,随 机 分 组,NSCLC 复治,68例 PS 0-2 预计生存 3月以上,恩度 7.5mg/m2+NS 500ml IV gtt 3小时以上, 每天1次连用28天,恩度 15mg/m2+NS 500ml IV gtt 3小时以上, 每天1次连用28天,IIa期：单药,全国8个中心 随机、开放、对照 60例可评价疗效 68例可评价不良反应,a 期 临 床 试 验单药,表3.两组疗效比较,a 期 临 床 试 验单药,无进展生存,图1 两组病人无进展生存率比较（ITT，P0.05）,15mg/m2组,7.5 mg

6、/m2组,两组比较，P0.05,a 期 临 床 试 验单药,无进展生存,图2 两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较（ITT，P0.05）,15mg/m2组,7.5 mg/m2组,两组比较，P0.05,a 期 临 床 试 验单药,表4. 两组ECG不良反应比较,结论：两个剂量组比较，疗效及不良反应发生率基本相似。,a 期 临 床 试 验单药,小 结 本研究中有 2 例病人达 PR，显示出恩度治疗复发的NSCLC 具有一定的抗肿瘤活性，安全性较好，且临床受益率高。 恩度单药使用 7.5 mg/m2 和 15 mg/m2 两个剂量组疗效及安全性方面均无明显差异，可选择 7.5 mg/m2 作为临床

7、常规使用剂量，进一步探索合适的给药方法并观察疗效。,b期临床研究单位,中国医学科学院肿瘤医院 军事医学科学院附属医院 北京胸部肿瘤医院 辽宁省肿瘤医院 山东省肿瘤医院 山东大学齐鲁医院 天津肿瘤医院 天津胸科医院 浙江省肿瘤医院 江苏常州市第二人民医院 上海长征医院 杨林，王金万，崔成旭等.中国新药杂志2005，14（2）：204207,b 期 临 床 试 验,IIb期：联合NP,NSCLC 初治或复治 92例 PS 0-2 期,NVB 25mg/m2,NVB 25mg/m2,恩度 7.5mg/m2+NS 500ml IV gtt,d1,d2,3,4,d8,d21,NVB 25mg/m2,CD

8、DP 30mg/m2,NVB 25mg/m2,d21,d1,d2,3,4,d8,CDDP 30mg/m2,全国 11 个中心 87 例可评价疗效 NP+恩度54例 NP33例,d1-14,b 期 临 床 试 验联合NP,表 5 两组疗效比较,b 期 临 床 试 验联合NP,NP+恩度,NP,图 3 两组 TTP 比较,两组患者中位 TTP 比较（ 151天 VS 100 天，P0.0000 ）,两组患者的不良反应比较,表 6 两组不良反应比较,注：*,P0.05,b 期 临 床 试 验联合 NP,结论： 恩度联合 NP 方案与单用 NP 方案比较，有增加疗效的趋势且不良反应未明显增加，值得进一

9、步研究。,中国医学科学院肿瘤医院 辽宁省肿瘤医院 广西医科大学肿瘤医院 浙江省肿瘤医院 天津医科大学肿瘤医院 北京胸部肿瘤医院 四川大学华西医院 中山大学肿瘤医院 天津第二中心医院 福建省肿瘤医院 第三军医大学新桥医院 第三军医大学西南医院,安徽省肿瘤医院 福建医学大学协和医院 军事医学科学院附属医院 西安交通大学第一医院 第四军医大学西京医院 上海长征医院 河南省肿瘤医院 河北省肿瘤医院 福建医科大学第一附属医院 山东大学齐鲁医院 山东省肿瘤医院 天津市胸科医院, 期临床试验参加医院（24家）,Sun Y, Wang JW, Liu Y et al, Results of phase III

10、 trial of rh-endostatin (YH-16) in advanced non-small lung cancer (NSCLC) patients. Proc ASCO 2005; 23:7138a 王金万、孙燕、刘永煜,等. 重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心III期临床研究。中国肺癌杂志, 2005，8：283290, 期临床试验发表论文,研究目的： 主要目的：RR、CBR、TTP 、OS 次要目的：QOL、临床症状缓解率、药物的安全性 研究设计： 多中心、随机双盲、安慰剂对照试验 质控措施： 设立独立疗效评价委员会 高频度、高质量的

11、临床监察, 期 临 床 试 验, 期 临 床 试 验,NSCLC 初治或复治 493例 PS 0-2 期,NVB 25mg/m2,NVB 25mg/m2,恩度 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt,d1,d2,3,4,d5,d1-14,d21,随 机 分 组,NVB 25mg/m2,CDDP 30mg/m2,NVB 25mg/m2,d21,d1,d2,3,4,d5,安慰剂(NS 3.5ml)+NS250ml IV gtt,全国 24 个中心。 随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验 初治：复治= 2：1 试验组：对照组= 2：1,CDDP 30mg/m2,d1-14, 期 临

12、床 试 验,2003 年 4 月2004 年 6 月共收治 NSCLC 、期患者 493 例，随访 475 例，因各种原因失随18例（3.7）。末次随访时间 2005 年 3 月，治疗组中位随访时间 13.1月；对照组中位随访时间 9.6 月。, 期 临 床 试 验,表7.两组患者入组情况比较, 期 临 床 试 验,表8.两组患者入组情况比较, 期 临 床 试 验,表9.两组患者的疗效比较,两组患者RR分层分析,表10.两组患者的RR分层比较, 期 临 床 试 验,结 果 1 恩度显著提高化疗疗效，改善患者1年生存率。 1、显著提高化疗的疗效，延长生存期及TTP。 2、对初治、复治患者均有效。

13、 3、对腺癌、鳞癌均有效。,两组患者中位 TTP比较（ 6.3 月VS 3.6 月,延长 2.7 月，P0.0000）, 期 临 床 试 验,图4.两组患者肿瘤进展率比较, 期 临 床 试 验,表11.肿瘤进展率组间比较的多因素Cox 回归分析(ITT) Wald Chi RR(95%CI) Square(df) P值 安慰剂与恩度 比较 2.66(2.05,3.44) 54.7(1) 0.0000 年龄 0.99(0.98,1.00) 3.0(1) 0.0809 身体状况评分 1.20(0.97,1.49) 2.8(1) 0.0954 MBI 1.02(0.97,1.06) 0.5(1) 0

14、.4693 病程(月) 0.99(0.98,1.00) 1.4(1) 0.2338 性别Sex: 0.89(0.67,1.19) 0.6(1) 0.4395 初治复治 1.13(0.84,1.52) 0.7(1) 0.4171 临床分期 1.18(0.98,1.41) 3.1(1) 0.0775 有无转移 1.31(0.86,2.00) 1.6(1) 0.2037 基础疾病 0.94(0.67,1.33) 0.1(1) 0.7346 是否缓解* 0.46(0.34,0.63) 24.3(1) 0.0000 治疗周期 0.59(0.48,0.72) 26.0(1) 0.0000 注：缓解CRPR,结果表明：使用恩度治疗、肿瘤缓解及治疗周期数是影响 TTP 的主要因素。, 期 临 床 试 验,结 果 2 使用恩度