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1、边缘区淋巴瘤治疗策略与进展,上海罗氏制药有限公司医学部 医学科学团队,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考。,声 明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。利妥昔单抗在中国的适应症为：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗；先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与化疗联合使用；CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考。
2、,边缘区淋巴瘤简介,边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphomas, MZLs）是一组起源于滤泡边缘区B细胞恶性肿瘤性疾病 按累及部位不同，可以分成3种亚型：结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT）、脾B细胞边缘区淋巴瘤（SMZL）和淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL） 其中MALT淋巴瘤又可以分为胃MALT和非胃MALT淋巴瘤,沈志祥 朱雄增 恶性淋巴瘤 北京 人民卫生出版社 2011;388-438,流行病学,MZL约占NHL的10% MALT淋巴瘤最为常见，约占NHL的7-8% NMZL的占比在NHL的2%以下 SMZL则占NHL的1%以下 最近美国SEER数据库显示，MAL
3、T预后相对较好（5年相对生存率为89），而SMZL和NMZL分别为80和76.5,1.Blood 1997;89:3909-3918；2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012.,病因学,目前认为MZL的发病与感染或炎症导致的慢性免疫刺激有关 幽门螺杆菌的感染是胃MALT淋巴瘤的重要病因 在SMZL中，HCV的感染率高达30%，HCV病毒的雌二醇糖蛋白作用于B细胞CD81，通过BCR信号激活B细胞，导致其进一步增殖；在约35的非胃MALT淋巴瘤患者中存在HCV感染；,NCCN Clinical Practice Guideline 2016 V2.,诊断与
4、鉴别诊断,MZL在临床和病理特征方面与华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤（WM/LPL）类似，有时难以鉴别诊断； 近期研究显示,约67的WM/LPL患者存在MYD88 L265P体细胞突变；而SMZL和MALT淋巴瘤该突变发生率约7，NMZL罕见该突变；提示可用于鉴别诊断。 SMZL具有特征性的IGHV1-2基因重排，而WM/LPL相对少见该位点重排，多见于IGHV3-23重排和突变。,MALT淋巴瘤,1.Blood 1997;89:3909-3918；2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012.,胃MALT淋巴瘤 最常见于胃肠道（50），其中胃是常累及部
5、位（约占胃MALT的80） 临床症状：消化不良、反流、腹痛、恶心、体重减轻等。 内镜下活检病理可明确诊断，细针穿刺的结果不足以诊断，须检测幽门螺旋杆菌 推荐检测如下分子标志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23， CCND1，BCL2和BCL6 非胃MALT淋巴瘤 常累及眼眶，肺部和皮肤; 组织活检病理可明确诊断，检测感染源并不能指导诊断或治疗 推荐检测如下分子标志：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23，CCND1，BCL2和BCL6,胃MALT淋巴瘤分期,NCCN guidelines V2.2016,胃MALT淋巴瘤的治疗,Hp清除治疗,经单纯HP清除治
6、疗后CR率达80%,Thomas Wundisch ect J Clin Oncol 23:8018-8024,5年OS与CR持续时间,OS,CR持续时间,90%,71%,Thomas Wundisch ect J Clin Oncol 23:8018-8024,NCCN guidelines V2.2016,胃MALT淋巴瘤的治疗,受累野放疗,Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405411,受累野放疗,疗效：OS & CSS,78%,64%,93%,93%,Conny Vrieling ect Radiotherap
7、y and Oncology 87 (2008) 405411,利妥昔单抗单药治疗,对于HP清除治疗抵抗的患者，R单药治疗疗效显著,Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405411,该研究入组根除Hp治疗无效或复发的患者，ORR率为77； 从治疗开始中位随访28个月后，所有患者仍生存，DFS率54；,影响根治HP治疗的预后因素,Hp 感染阴性 晚期疾病 DLBCL成分 近端胃位置 镜下非表浅型（macroscopic non-superficial type） 胃壁深层侵润 t(11; 18)/ API2-MALT1易位
8、,Gut. 2011 Jun;60(6):747-58,维持治疗：LY-03研究,入组标准：确诊MALT患者(N=231)中，经治疗成功清除HP并没有肿瘤进展表现的患者（N=110） Arm A (N=54)：观察 Arm B(N=56)：口服苯丁酸氮芥（6mg/m2*14d) 28天，6周期。 主要研究终点：复发/进展发生率 次要研究终点：PFS & OS,Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375,首个胃MALT根除HP治疗后增加药物治疗 以预防复发/进展的随机对照研究,LY-03研究结果：有效率,Barry W. H. We
9、ndi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375,LY-03研究结果：复发/进展率,中位随访58个月 OB组vs Chlo组：21%vs11%（P=0.15）,Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375,LY-03 结果：PFS & OS,5年 PFS 率79%,5年OS率 93%,Barry W. H. Wendi Qian, David L. BJH,2008,144,367-375,二线治疗：IELSG-19研究,主要终点: EFS 次要终点: ORR,有效时间, PFS， OS, 安全性,Em
10、anuele Z Annarita C, Daniele L.J Clin Oncol 31:565-572,局部治疗无效或不适合的患者,Emanuele Z Annarita C, Daniele L。J Clin Oncol 31:565-572,IELSG-19研究结果,Emanuele Z Annarita C, Daniele L。J Clin Oncol 31:565-572,5年EFS 68% vs 50%,IELSG-19研究结果,5年PFS 71% vs 62%,5年OS 88.7%,研究结论,这是目前首个完全随机的全身治疗MZL淋巴瘤临床研究(另外已报道的随机试验是LY-0
11、3研究)。 两组的治疗均是有效的。利妥昔单抗+苯丁酸氮芥的治疗可明显提高患者的EFS，PFS也有提高的趋势。 毒副作用并没有增加。 EFS的获益目前并没有带来OS的获益。,Emanuele Z Annarita C, Daniele L。J Clin Oncol 31:565-572,Angelo Z， Cesare H，Lorenzo R. J Clin Gastroenterol 2013;47:824827,Hp阴性患者：根除Hp治疗的荟萃分析,推荐的临床路径,Angelo Z， Cesare H，Lorenzo R. J Clin Gastroenterol 2013;47:82482
12、7,非胃MALT淋巴瘤的治疗,NCCN guidelines 4.2014,受累野放疗,仅15%为胃MALT,Jayant S ect Cancer 2010;116:381524,回顾性研究 接受RT化疗治疗的局限期MALT患者,疗效,Jayant S ect Cancer 2010;116:381524,接受单纯放疗的患者（144例）10年疾病无复发生存率（RFR）和OS率分别为74和89;,疗效,Jayant S ect Cancer 2010;116:381524,原发于胸腺，唾液腺和眼附属器患者的10年RFR分别为95，68和67,SMZL疾病概况,脾B细胞边缘区淋巴瘤（SMZL）是
13、来源于脾脏“边缘区”B淋巴细胞的一种相对罕见的低度恶性肿瘤，在成人NHL中发病不到1%；多发病于老年人群，平均发病年龄50岁以上（22-79岁），男女发病率相同； 以肿瘤性小淋巴细胞累及脾脏白髓为特征，外周血中可出现绒毛状淋巴细胞； 脾大为最常见体征，骨髓和外周血通常受累，肝脏可受累，外周淋巴结肿大及结外病变罕见； 约35的患者存在HCV感染；,Jayant S ect Cancer 2010;116:381524,SMZL的治疗,SMZL的治疗：抗病毒治疗,回顾性研究，94例HCV阳性的惰性B细胞NHL，其中SMZL30例(32) 一线接受抗病毒治疗：IFN联合或不联合利巴韦林（83的患者接
14、受） ORR率和CR率分别为77和47；78的患者持续病毒学缓解； 中位随访3.3年后，中位缓解持续时间为23个月 5年PFS和OS分别为78和94,Ann Oncol 2011;22(Suppl 4):Abstract 138,SMZL的治疗：脾切除？免疫化疗？,免疫化疗,脾切除治疗,Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328,利妥昔单抗免疫治疗,回顾性分析 N=66,单纯化疗 N=10,仅脾切除 N=13,含R N=43,疗效评估 随访观察,疗效评估包括：CR率，DFS 中位随访30个月,用法与用量：
15、R：375mg/m2 d1 每周，最高至8周,含R方案与脾切除和单纯化疗的DFS,Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328,未达到,18个月,13个月,单纯化疗失败后利妥昔单抗再治疗,Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328,3年DFS为90,10例患者单纯化疗后3例CR，后续再接受R单药治疗，9例CR；,含R单药方案与R联合化疗方案的DFS,Monica Else ect British Journal of Ha
16、ematology, 2012, 159, 322328,R单药与联合化疗CR率无差异 (90% vs. 79% CR, P = 07)，但毒性反应更少 (12.5% vs. 83%, P=0002？).,脾切除联合R和R+尚未行脾切除的DFS,Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328,R治疗组，脾切除者3年DFS（92）与未行脾切除者（68）相似,安全性分析,Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328,研究表明含R的化疗方案在CR和DFS方面优于单纯化疗 含R的化疗方案在安全性方面可控 R脾切除应推荐为SMZL的治疗方案,SMZL治疗新思考,Estella Matutes ect Expert Rev. Hematol. 6(6), 735745 (2013),R单药VS脾切除术,研究
