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1、临床血液学及血液学检验,华中科技大学同济医学院 医学检验系 陈万新,第八章 红细胞检验的临床应用,第四节 巨幼细胞贫血,巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia,MgA）是由于维生素B12和（或）叶酸缺乏或其他原因导致DNA合成障碍，从而导致细胞核发育障碍所引起的一类贫血。 本病患者骨髓中粒系、红系、巨核系三系细胞出现巨变为其特征，外周血表现为大细胞性贫血并有中性粒细胞的核右移，可同时有红细胞、粒细胞、血小板三系细胞减少。,巨幼细胞贫血的病因分类：三大类 叶酸缺乏、 维生素B12缺乏 叶酸与维生素B12治疗无效的MA， （详见表8-9）。,一、叶酸缺乏 1. 摄入不足 营养不良
2、（绿叶蔬菜缺乏或过分烹煮），酗酒，婴儿未加辅食 2. 需要量增加 妊娠及哺乳，婴幼儿生长及青少年发育期，甲亢，溶血性疾病，恶性肿瘤，脱落性皮肤病（皮肤癌、银屑病） 3. 吸收利用障碍 空肠手术，慢性肠炎，热带口炎性腹泻，麦胶肠病及乳糜泻，药物干扰（叶酸拮抗剂、抗惊厥药物、抗疟药、抗结核药），先天性酶缺陷（缺乏5，10-甲酰基四氢叶酸还原酶等） 4. 丢失过多 血液透析,二、维生素B12缺乏 1.摄入不足 营养不良（素食者、肉类食品缺乏） 2.吸收利用障碍 胃酸缺乏（萎缩性胃炎和胃切除后）， 内因子缺乏（全胃切除、存在内因子抗体的恶性贫血、胃粘膜损伤和萎缩）， 慢性胰腺疾病， 寄生虫竞争（如绦虫
3、病）， 小肠细菌过度生长， 回肠疾患（炎症、手术切除、肿瘤、结核、热带口炎性腹泻、麦胶肠病及乳糜泻）,3.先天性钴胺素传递蛋白缺乏 三、药物抑制DNA合成 1. 嘌呤合成抑制药 甲氨蝶呤，巯嘌呤，硫鸟嘌呤等 2. 嘧啶合成抑制药 甲氨蝶呤，6-氮杂尿苷等 3. 胸腺嘧啶合成抑制药 甲氨蝶呤，氟尿嘧啶等 4. DNA合成抑制药 羟基脲，阿糖胞苷等 四、其他原因 先天性缺陷 Lesch-Nyhan综合征,遗传性乳清酸尿症 未能解释的疾病 对维生素B6、维生素B1反应性的巨幼细胞贫血，MDS,巨幼细胞贫血的检验,1.血象 大细胞正色素性贫血，MCV、MCH升高，MCHC正常，RDW升高。RBC和Hb
4、的下降不平行，RBC下降更明显。 血涂片 红细胞形态明显大小不等，形态不规则。以椭圆形大红细胞多见，着色较深。可见巨红细胞、点彩红细胞、Howell-Jolly小体及有核红细胞。 网织红细胞 绝对值减少，相对值减低或正常或略偏高。 白细胞数 正常或减低，中性粒细胞胞体偏大，核右移，分叶多者可达6-9叶以上，偶见中性中、晚幼粒细胞。 血小板数 正常或减低，可见巨大血小板。 血象可三系减少，但白细胞和血小板减少程度较贫血的程度为轻。,1.骨髓象 骨髓增生活跃或明显活跃，多为明显活跃。 特征：粒系、红系、巨核系三系细胞均出现巨变。,（1）红细胞系统： 幼红细胞明显增生，粒红比值降低或倒置。 正常形态
5、的幼红细胞减少或不见，由各阶段的巨幼红细胞取而代之，其比例常10%。可见核畸形、碎裂和多核巨幼红细胞。 由于细胞核发育成熟受阻，原巨幼红细胞和早巨幼红细胞比例增高，有的病例可高达幼红细胞的50%。核分裂象和Howell-Jolly小体易见。 巨幼红细胞的形态特征： 胞体大，胞质丰富； 胞核大，排列成疏松网状，随着细胞的成熟，染色质也逐渐密集，但不能形成明显的块状；副染色质明显，核着色较正常幼红细胞浅； 核、质发育不平衡，细胞质较核成熟，“核幼质老”。胞核的形态和“核幼质老”的改变是识别的两大要点。,原巨幼红细胞： 比正常原始红细胞大，直径1927m，圆形或椭圆形。细胞质较多，深蓝色。 核稍偏位
6、，染色质比原始红细胞更细致均匀核疏松，核仁明显。 早巨幼红细胞： 直径1322m。 核染色质似由均匀细颗粒构成的网，网眼（副染色质）清楚，核仁消失或有遗迹。 胞质量比正常早幼红细胞多，深蓝色，不透明，有的已开始出现血红蛋白而呈灰蓝色，核周界明显。分裂象多见。,中巨幼红细胞： 直径1220m其体积的大小、核的结构和胞质的着色多变而不一致。“核幼质老”特征明显。 核圆或不规则，变小，可见双核或多核，多核者细胞直径可30m。核染色质变密，呈点粒状或网状或为均匀的小块，副染色质明显。胞质可深灰蓝色、淡灰蓝色、带红色到完全红色。分裂象易见。 晚巨幼红细胞： 直径1018m，常为椭圆形。核较小，常偏位，可
7、见核出芽、分叶、锯齿状、折痕和核碎裂现象。核染色质较致密，但仍保持着点粒状和网状结构痕迹。可见Howell-Jolly小体。胞质丰富，着色与红细胞一致或略带灰色。,（2）粒细胞系统： 略有增生或正常，因红细胞系统的增生，粒系细胞相对降低。 中性粒细胞自中幼阶段以后见巨形变，以巨晚幼粒和巨杆状核细胞多见。其形态特征为： 细胞体积增大，直径可达30m； 细胞质因特异性的颗粒减少，着色可呈灰蓝色，可见空泡； 胞核肿胀，粗大，可不规则，常见马蹄样，染色质疏松，可见染色不良现象； 部分分叶核细胞核分叶过多，常为59叶以上，各叶大小差别甚大，可畸形，称为巨多叶核中性粒细胞。,粒系细胞巨形变的诊断价值： 由
8、于粒细胞寿命短，转换较快，粒系细胞的形态学变化（巨形变），常于红细胞形态出现巨幼变和贫血前出现，为巨幼细胞贫血的早期表现； 因中性晚幼粒及以下阶段细胞不再分裂增殖，所以，当初诊患者已经过不规则治疗或食物补充叶酸，巨幼红细胞在48小时后即转为正常形态，而巨形变的粒细胞消失需1-2周，即中性晚幼粒及以下阶段细胞的巨形变形态学改变依然存在，结合有大量大椭圆形巨红细胞的存在，仍可明确诊断；,当巨幼细胞贫血合并缺铁性贫血时，巨幼红细胞形态特征常被掩盖而不明显，但粒系细胞的巨形变不被掩盖； 不典型巨幼细胞贫血 有少数巨幼细胞贫血病例，如少数的妊娠期巨幼细胞贫血患者，骨髓象中红细胞系增生不良，幼红细胞少见或
9、难见，巨核细胞亦明显减少，所见到的是大量的巨形变粒系细胞。这种不典型表现，根据粒系细胞的形态学特征，仍可作出巨幼细胞贫血的诊断。,（3）巨核细胞：数量正常或偏少，可见巨核细胞胞体过大，分叶过多（正常在5叶以下）与核碎裂。胞质内颗粒减少。此种巨核细胞产生血小板的功能不佳。 （4）淋巴细胞：形态一般无变化，单核细胞也可见巨形变。 3. 细胞化学 骨髓铁染色：细胞外铁与细胞内铁均增高； 过碘酸-雪夫反应（糖原染色）：原、幼红细胞阴性，偶见弱阳性。,4. 叶酸和维生素B12的检验 （1）叶酸的测定：一般人为血清中叶酸6.91nmol/L红细胞叶酸2276.91nmol/L为叶酸缺乏。因红细胞叶酸不受当
10、时叶酸摄入情况的影响，能反映机体叶酸的总体水平及组织的叶酸水平，价值更大。 （2）血清维生素B12的测定：74pmol/L（100p/ml）为缺乏。因其测定的影响因素多，特异性不及叶酸测定，分析结果应结合临床及其他检验结果综合分析判断。,（3）诊断性治疗试验： 巨幼细胞贫血对治疗药物的反应很敏感，用药48小时左右网织红细胞即开始增多，于5-10天达高峰。 据此设计的该试验简便易行，准确性较高，对不具备进行叶酸和维生素B12测定的单位可用以判断叶酸缺乏还是维生素B12缺乏。方法是给患者小剂量叶酸（每日0.1-0.2m）或维生素B12（每日肌注1-5g或只肌注100g一次）。7-10天。若4-6天
11、后网织红细胞上升，应考虑相应的物质缺乏。本试验需注意饮食的影响。 小剂量叶酸对维生素B12缺乏的巨幼细胞贫血无效，而用药理剂量的叶酸亦可有效，结果增加了造血系统对维生素B12的利用，使其更加缺乏，而加重了患者的神经系统症状，因此可鉴别之。,（4）甲基丙二酸测定：维生素B12患者血清和尿中该物质含量增高（参考值70-270nmol/L）。 （5）其他相关检验：包括放射性叶酸和维生素B12吸收试验/脱氧尿嘧啶核苷酸抑制试验；血清高半胱氨测定；组氨酸负荷试验；内因子抗体测定等。 5. 其他检验 胆红素测定：巨幼细胞贫血因无效造血伴溶血，血清间接胆红素轻度增高；胃液检查：在恶性贫血患者胃液中游离胃酸消
12、失，对组氨酸反应下降。,巨幼细胞贫血的诊断,血象、骨髓象检查的形态学特征对巨幼细胞贫血有肯定诊断的意义。 但要明确其原因（与治疗和预后有关），需根据患者的病史、体征、叶酸和维生素B12的测定结果及诊断性治疗试验的结果加以综合分析。,1. 巨幼细胞贫血诊断标准 （1）临床表现： 一般有慢性贫血症状； 有消化道症状，食欲不振和消化不良，舌痛、舌红，舌乳头萎缩常见； 神经系统症状，多见于维生素B12缺乏者，恶性贫血者本症状典型。,（2）实验室检查： 大细胞性贫血，平均红细胞体积 （MCV）100l，多数红细胞为大椭圆形； 白细胞和血小板可减少，中性分叶核分叶过多； 骨髓呈巨幼细胞贫血形态改变； 叶酸
13、测定血清叶酸6.91nmol/L，红细胞叶酸227nmol/L 血清维生素B12测定74-103pmol/L红细胞叶酸227nmol/L；,血清维生素B12测定7%）；用放射性核素双标记维生素B12进行吸收试验，24小时维生素B12排出量10%。 具备上述（1）的或，和（2）的、或、者诊断为叶酸缺乏的巨幼细胞贫血；具备上述（1）的和，和（2）的、或、者诊断为维生素B12缺乏的巨幼细胞贫血；具备上述（1）的、，和（2）的、者怀疑有恶性贫血；为确诊试验。,2. 巨幼细胞贫血需与下列疾病进行鉴别 （1）全血细胞减少性疾病： 因部分巨幼细胞贫血患者外周血三系减少，所以需与其他全血细胞减少性疾病（见本章
14、第二节）进行鉴别，骨髓象检查可有明显区别。 （2） 急性红白血病（红血病期）： 骨髓中红系极度增生，常大于50%，病有明显的病态造血（如类巨幼样变等），同时还会有白细胞的异常增生。 细胞化学过碘酸-雪夫反应，幼红细胞可呈阳性或强阳性。 叶酸和维生素B12治疗无效，随着疾病的进展，转为红白血病期至白血病期。,（3）骨髓增生异常综合征（MDS）： 部分MDS病例可有红系细胞的显著增生，多为中晚幼阶段，幼明显的病态造血（如类巨幼样变等）。粒系细胞和巨核细胞也有病态造血。骨髓铁染色异常（环形铁粒幼细胞常15%）。过碘酸-雪夫反应幼红细胞可阳性。叶酸和维生素B12治疗不能治愈。另外还可通过染色体检查及骨
15、髓活检鉴别。 （4）无巨幼细胞改变的大细胞性贫血： 如部分甲低、肝疾病、酒精中毒、骨髓增殖性疾病及部分MDS患者等。这些疾病除有自身特点外，大红细胞一般没有巨幼贫血明显，中性粒细胞无分叶过多现象。,第六节 继发性贫血,继发性贫血（secondary anemia）也称症状性贫血，是造血系统以外的全身系统性疾病导致的贫血。 常见的病因有慢性感染、艾滋病、慢性肾疾病、内分泌疾病等。 发病机制除了原发性所致的营养摄入不良、储存铁减少、失血、溶血以外，与多种负调节因子异常，抑制骨髓的造血功能有关。,一、慢性系统性疾病贫血,（一）慢性感染性贫血 急性、慢性感染和炎症都可以发生贫血，以慢性感染中结核、肺脓
16、疡、骨髓炎、肾盂肾炎、亚急性细菌性心内膜炎、盆腔炎、败血症为最多见，其他非感染性炎症如风湿热、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮也可发生贫血。 主要原因是病原微生物和组织破坏释放的毒素，造成红细胞生成素释放减少和骨髓对红细胞生成素反应迟钝、铁代谢障碍。 临床主要以原发感染症状为主。 轻度感染一般不引起贫血，重症感染可引起轻至中度贫血，甚至引起直接溶血。,检验,1.血象 贫血早期呈正细胞正色素性，后呈小细胞低色素性，网织红细胞大致正常。 2.骨髓象 粒红比值正常或红细胞系统增生减低；铁粒幼细胞数降低，铁染色细胞外铁增多，存在于巨噬细胞中。 3.生化检验 血清铁水平低于正常，总铁结合力也低于正常，转铁蛋白饱和度降低是本病的特点。,（二） 慢性肝疾病所致贫血,慢性肝疾病所致贫血不少见，慢性肝炎、营养性和酒精中毒引起的肝硬变均可发生贫血。 主要由于代谢障碍（如蛋白质合成、叶酸和维生
