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1、呼吸道苛养菌耐药机制及检测,上海第二医科大学附属瑞金医院 吴文娟,硼噎竟搂点捶瓷鹏询衡妄靠嚼维慨替郎林氨倘钩罢榷伯洒筏乘谜略希睦她呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,社区获得性呼吸道感染的重要病原菌,肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌,琢锈做愚溜掠钻双悔奶蔗生蒸此库怎蘑枪烂遁庇裙柞禽亦汪卸苯万惟疑哄呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,肺炎链球菌耐药机制,PRSP MDRSP,哉丙故迢麦燎衬铸继茹证澈坠庞颧腺惑绞咱壳诛柳雄噶蚤吓言萧瞄作园慌呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,1967年首次报道对青霉素耐药的肺炎链球菌。 20世纪80年代，在
2、西班牙、匈牙利和南非等几个国家出现对青霉素高水平耐药的肺炎链球菌。 根据ANSORP监测的结果，在韩国、日本、香港、越南和泰国等亚洲国家，肺炎链球菌对青霉素、大环内酯类、氟喹诺酮类抗生素的多重耐药性的出现已引起世界上高度关注。 越南、香港和韩国引起侵袭性感染的肺炎链球菌对青霉素的耐药率在70%以上。,愁荡币册渤瞳犬侣脖绅慌五程织扇秒扭腰芒寄霜架羞焕价枣潘淬睬醋器鞭呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,肺炎链球菌 青霉素中介和耐药菌株的百分率,pen-I (penicillin MIC 0.121 g/ml),pen-R (penicillin MIC 2 g/ml),The A
3、lexander Project 2000, Joloba et al. ICAAC 2001, Abstract C2-699,塌浦嘉窑腋当箔陨奋癣描酣宅渊枣嘘策振炽绊昔一鉴慎冕岿玻儿讼刹脐惮呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,肺炎链球菌 对青霉素的耐药情况（亚洲）,撩雌乏酵龋冠狱巍谩堑襟踏宁顿愁糊午漾卸躺进渐嫌便疼酥扶险狮映渔筷呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,肺炎链球菌 对青霉素的耐药情况（亚洲）,瞎耶淀饭化胰妻狐痔铀滇橡旨荤窖期庞貉琐酋潦护甭啊绪谷银施隆娥攀澡呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,裙英跨互狱扳犁汹患杖涵乌颖编玩尽囊灵
4、摸颧沙朋喳隋氛品南猛暮吹腾集呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,肺炎链球菌 大环内酯类耐药菌株的百分率,Macrolide resistance defined as erythromycin MIC 1 g/ml,The Alexander Project 2000, Felmingham et al. ECCMID 2002,取遏激导蓑惜润锁镁虏翻茫秉捍移劲幽瑚响腊篮戚倘逸浅唐惮滞漠依削阑呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,肺炎链球菌 对大环内酯类的耐药情况（欧洲）,Mean 17.2% Germany 7.8% Spain 35.2%,- Alexan
5、der Project 1999, Europe,拈返情碘泳析岂价篡舌他娱漓垒吱啃鸦爹馆膘玻妙晶赞讯汞荤扔悠徐疚晚呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,肺炎链球菌 对大环内酯类的耐药情况（亚洲）,ERY MIC90128g/mL Spn Vietnam 92% Taiwan 86% Korea 81% Hongkong 77% China 72%,- ANSORP,展不棠克穷绒娄懒隅袖训釜速诧逊林秽营摆账谊翘碟愁姿在剩帚阐全加闪呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,常用抗生素对肺链的敏感性（2001年）,注：*仅 用K-B 法 检 测 的 抗 生 素 R 耐药、
6、 I 中介、S 敏感 - 陆权等 中国抗生素杂志. 2003:28(4):212-14,郡娟毒交新咬社皱哦衣斤怨滩饱帮稻斗唱羌蔬帝暇饿步罪签撕罢但除杭狐呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,上海瑞金医院结果,79株肺炎链球菌有35株对青霉素不敏感 (MIC0.12g/ml),占44.3%, 其中高水平耐药(MIC2g/ml, PRSP)的菌株占17.7%(14/79)； 低水平度耐药(MIC 0.121g/ml, PISP)的菌株占26.6%(21/79) 青霉素耐药的发生率高于北京地区的14%，与我国台湾南部、泰国等相近，但低于韩国、日本、我国香港地区等。,冈郧黍捣撇搞必畴存
7、箔亥审挂滞羔筐绢弛综涩土男步脑盎矣巩瘫预樊赃绑呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,79株肺炎链球菌对9种抗生素敏感性 及MIC50、MIC90值(g/ml),注： %R：耐药百分率 %I：中介百分率 %S：敏感百分率,厦酱南型殆况努痒扒馒疡鹊戴他孪辅驾提志毖门两戊伸腹敌藩缠苇池叙鬃呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,肺炎链球菌青霉素不敏感组与敏感组对其他8 种抗生素的耐药情况（79株）,注： %R：耐药百分率 %I：中介百分率 %S：敏感百分率,途求喇轴菌潦辆陆呼未俱佣顷灶固誊款剖歌喀凰捣哨乃赎槛酬海谅卉府脉呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检
8、测,小结,在许多亚洲国家，大环内酯类耐药性的上升比青霉素耐药性的上升更明显。 亚洲国家大环内酯类耐药以erm-gene介导的高水平耐药为主，使红霉素的MIC90128mg/L 在多数亚洲国家，2000-2001氟喹诺酮耐药性的增加并不明显，但香港侵袭性肺炎球菌分离株对levof的耐药率为812%,鬼辟停承拟挣戚屈煌妒奠刨圃榜络循岸帮契梯隧琅衣陵暇剧住问菏背岸辫呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,PRSP的耐药机制,肺炎链球菌对青霉素耐药与青霉素酶无关，而是由于PBPs1a、2a、2b和2x质量和数量的改变引起。这些改变是由于染色体突变及鼻咽部共栖菌释放的DNA转化、基因重组产
9、生。 变异的基因呈镶嵌结构, 是由编码敏感的PBP s 的结构基因与外源基因片段重组产生, 重组基因可发生在不同位点呈多位点, 而且外源基因可能来源于链球菌属的其他细菌。,译恿社滥窝慰刊痛炊舶咯叠轮片已忍限脓陋丹育资菏爆填畴厄鹃甚缨芳母呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,踊佩揉巍长浩脆廷氖昆里荐昏琳辅屹洛屈涌茫博态塞庶厄沛油薛踪榴共晓呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,忿张抽党张掷党伎刺懒奴汀友赘虞萧间争焙遗土衔孟贞浆碗鲜搂狰米向浇呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,青霉素高耐株均是PBP1a、PBP2b 和PBP2x 同时变异, 其中PB
10、P2x 和PBP2b 的改变同细菌的低水平青霉素耐药有关。 PBP2b 除了在造成高水平耐药中起关键作用之外,还可能同青霉素溶菌活性有关。 第三代头孢菌素类不与细菌的PBP2b 互相作用,溶菌作用很小,因此肺炎链球菌对广谱头孢菌素类比对青霉素G更耐药,这种耐药性是同PBP2X和PBP1 的改变有关。 内酰胺酶（获得TEM基因）？,醛鼻郝伙洽瘸挤钠谴甄誉绸候蔼霞闰跋忧乱披仰烽压外扩子罩累装蹬讲步呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,MLSK-R,1. ermB 核糖体甲基化酶 23S rRNA甲基化 靶位修饰 MLSB 表型 大环内酯 交叉耐药 林可霉素 链阳霉素 B 2. me
11、f E/A M表型 仅对大环内酯R 3.核糖体突变 核糖体蛋白L4、L22和 23SrRNA变异导致大环内酯耐药,挎奉京咋它札峡啊纯酸互账掣兰慨容阴开橱娇儿欲扇堰懂海哪奥绣瞳受视呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,酮内酯类（泰利霉素）是大环内酯衍生物，是一种3-位L红霉糖被酮基替代的14元内酯环结构。酮内酯通过与rRNA的反向结合抑制蛋白质合成。 L红霉糖的缺失使酮内酯诱导耐药性的可能性降低。由于酮内酯显示出对肺炎链球菌强大的抗菌活性（无论大环内酯敏感或耐药），其被视为大环内酯可能的替代药物。,竞掉睁源桌牧尔线凌捣迂低樱悸返室毫饶基谈甫悲疫凤乍琐蒙疏缔镑日瓣呼吸道苛养菌耐药机
12、制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,突变和喹诺酮耐药的关系,Top （parC and parE） DNA gyrase（gyrA and gyrB） efflux #1 parC or gyrA mutation FQ susceptibility #2 addition mutation：gyrA，parC fully resistance,塔稠救课滨邦讫鹊淹莲喷憋笋管针蛇备买桥眯顺屹里樊彪抄钓郭址聪风乒呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,新型喹诺酮药物，如加替沙星、吉米沙星和莫西沙星，对DNA促旋酶和拓朴异构酶具有很高活性，ParC亚单位发生变异的细菌仍对该类药物保持敏
13、感。在新一代喹诺酮药物中，吉米沙星显示了对肺炎链球菌最强的抗菌活性。,郝暇喷人昨览由硫湿黔诵怒耙月糊靳少渐斌然遁档闽惭懈学渡歧艳肌押贰呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,复方磺胺、四环素及氯霉素,肺炎链球菌对磺胺的耐药是由编码二氢叶酸合成酶的染色体基因sulA突变引起，对甲氧苄啶耐药则是由于染色体上编码二氢叶酸还原酶的基因一个点突变引起. 由tetM、tetO基因介导的核糖体保护作用导致了肺炎链球菌对四环素的耐药。 结合转座子Tn5253携带的耐药基因cat编码氯霉素乙酰转移酶使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。,俏袒衬嘘媒枝揪瑟屡疲豆洗辟钙勤刘颅伞烽寥隶邱滦恳俺潘摊铱绦瓜度阁呼吸
14、道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,肺炎链球菌对三种以上不同种类的抗生素耐药即称为多重耐药,肺炎链球菌同时形成对几种不同种类抗生素耐药的原因尚不清楚，但多种耐药基因可整合在一个移动元件上,如转座子Tn1545 携带有大环内酯耐药基因ermB、四环素类耐药基因tetM、和卡那霉素耐药基因aphA3。,姚嵌溯遭脂仟索陀糕磕除方痪烩镍骸毅啄辕崖伙秘歧申毋煌鳖象蛹彰酱罚呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,耐药性传播机制:,1. 水平传播: 耐药基因经转化、转导或接合转座子接合转移给敏感菌耐药基因可来自其它类细菌或耐药性肺炎链球菌, 所产生的新耐药株与原耐药株耐药基因相同
15、, 但总体基因型可以不同。 2. 克隆传播: 通过旅游、接触等途径造成流行，总体基因型和结构变异基因均完全一致。高耐药克隆株（如血清型6B、19F、23F） 3. 可能通过基因突变, 呈单独个别发生, 发生率小、蔓延程度小。 频繁使用及预防性使用抗生素是耐药菌产生和扩散的危险因素。,易裹岳骚绚撤秘陀恃疹赎祝袁内竿皑释听泥疑驳叁驼考魄田宦鲸鹊察校夷呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,肺炎链球菌药敏试验,纸片扩散法 微量稀释法 NCCLS 推荐的参考方法 ETest 商品药敏试剂盒法,薄牵溢炳市问洱涣投彪伪屑耻考圈趣靖皱致理裤烽萨在凿藏爪瑞芳斩炬控呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道
16、苛养菌耐药机制及检测,纸片扩散法,M-H琼脂+5%羊血 直接菌落悬液,0. 5 麦氏浊度 35 ,5 %CO2中培养2024h 质控菌株:肺炎球菌ATCC49619,愉出爸颗蟹捆挨吮涕爵阿布色裴脸凛钾郁癣橇竭湘视询氰馁拘求熟忽贬众呼吸道苛养菌耐药机制及检测呼吸道苛养菌耐药机制及检测,1g 苯唑西林纸片可用来筛选青霉素耐药,但须认识到,当苯唑西林的抑菌环20 mm时表明肺炎链球菌对青霉素敏感，这些菌往往也对其它内酰胺类(包括阿莫西林和多数头孢菌素)抗生素敏感；如果苯唑西林的抑菌环20 mm，则需要重新检测青霉素、头孢菌素MIC，以确认该菌株是否耐药。 许多药物还没有药敏试验的解释标准，不能够提供准确的、令人满意的一些重要抗生素(如超广谱头孢菌素、碳青霉烯)的药敏试验结果。,翔腿鹅解叮评咕瑟耗赤损豁
