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1、自身炎症性疾病,北京协和医院儿科 宋红梅,2013-6-22,原发性免疫缺陷病 PID,由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫活性细胞和免疫活性分子等构成成分发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征,联合免疫缺陷病 (combined T-cell and B-cell immunodeficiencies) 以抗体为主的缺陷病 (predominantly antibody deficiencies) 其他明确定义的免疫缺陷综合征 (other well defined immunodeficiency syndromes) 免疫调节失衡性疾病 (
2、diseases of immune dysregulation) 吞噬细胞数量和/或功能缺陷病 (congenital defects of phagocyte number, function, or both) 固有免疫缺陷病 (defects in innate immunity) 自身炎症性疾病 (autoinflammatory disorders, AIDs) 补体缺陷病 (complement deficiencies),PID分类,家族性地中海热 TNF-受体相关周期热综合征 高IgD综合征 Muckle-Wells综合征 家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征 新生儿起病的多系
3、统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征 化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征 Blau综合征 慢性反复多灶性骨髓炎和先天性红细胞性贫血,AIDs病种,免疫性疾病,自身免疫 (autoimmune) 机体(B/T细胞)对自身抗原产生的异常免疫反应 适应性免疫(adaptive immunity)异常,自身炎症 (autoinflammation) 免疫反应介导的针对自身组织的炎症反应 固有免疫异常 多为单基因遗传性疾病,自身炎症性疾病 (autoinflammatory diseases, AIDs),是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病 以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白的增加为特征，常
4、伴有皮肤损害、肌痛和骨骼/感觉神经的异常 炎症反应指标明显异常： 中性粒细胞增多、血沉增快、C反应蛋白增高 1999年由Dan Kastner首先提出 基于2个发热综合征致病基因的发现(FMF、TRAPS) 由于基因诊断技术的进步，过去十年中多种自身炎症性疾病被认识和发现(全身性、器官特异性),分类,遗传方式：单基因和多基因遗传,分类,炎症信号通路： 炎症复合体病、受体拮抗剂缺陷、蛋白酶体功能障碍综合征,周期热综合征 (periodic fever syndrome, PFS),无热间歇期固定的PFS PFAPA综合征(Marshall综合征) 传统型 (periodic fever-apht
5、hous stomatitis-pharyngitis-cervical adenitis) 周期性中性粒细胞减少症 (CN) 无热间歇期不固定的PFS 高IgD综合征(HIDS) TNF受体I相关性PFS (TRAPS) Muckle-Wells综合征(MWS) 缺乏无热间歇期的PFS 新生儿期多系统炎性疾病,周期热综合征 (periodic fever syndrome, PFS),复发性和周期性发热 发热持续时间大多相同，从28天到24周 多系统炎症(滑膜、浆膜和/或眼、皮肤等炎症) 自限性 急性期蛋白升高，但查不到感染的病原 无症状间歇期可以完全正常,PFAPA,特征为周期性发热、口疮
6、性口腔炎、咽炎、颈部淋巴结炎(首次发作多在5岁以内) 可有中性粒细胞升高、血沉增快 诊断标准： 5岁以前开始的周期性发热 没有上呼吸道感染而出现以下至少一种体征 口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎 除外周期性中性粒细胞减少 发作间歇期完全无症状 生长发育正常,周期性中性粒细胞减少症,因嗜中性弹性蛋白酶(ELA-2)基因(19p13.3)突变所致 多为散发，25%为常染色体显性遗传 每隔21天出现粒细胞减少症( 0.5x109/L)，同时伴45天发热 多在1岁以内或幼儿期发病 可有口腔咽部炎症、皮肤感染、颈淋巴结肿大,家族性地中海热,常染色体隐性遗传 MEF基因突变，编码Pyrin (16p13.3)
7、10岁前发病，主要特征为发作性发热、腹痛、关节炎和皮疹 可发生脾大、淀粉样变性 (肾脏多见) 秋水仙碱治疗有效,TRAPS,常染色体显性遗传 TNFRSF1A基因突变，编码TNF受体(55000Mr) (12p13.3) 20岁前发病，主要特征为反复发热、肌痛、腹痛、结膜炎 可有高免疫球蛋白血症 (IgA明显升高，IgD轻度升高) 依那西普有效,CAPS,Muckle-Wells综合征 家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征 新生儿起病的多系统性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征,常染色体显性遗传 CLAS1基因突变，编码NALP3(1q44),CAPS,发病年龄早 (2h10yr，平均47天，95
8、%在6个月内) 共同特点：反复发作的发热、关节痛和荨麻疹，其中荨麻疹(100%)最常见，其他症状有结膜炎、头痛、多汗等 MWS病人中60%存在进行性感觉神经性耳聋，25%可发生淀粉样变导致CRF 麻疹-耳聋-淀粉样变综合征 CINCA常于生后即发病，神经系统受累可出现无菌性脑膜炎、大脑萎缩、抽搐、智力发育迟缓等，可见肝、脾、淋巴结肿大,高IgD综合征,常染色体隐性遗传，相关基因为甲羟戊酸酶(MVK)基因(12q2.4) 多在婴儿期起病，发热持续37天，无热间歇不一致(48周) 发热多伴有寒颤、头痛、呕吐、腹泻等症状 可有斑丘疹、淋巴结和肝脾肿大 持续性多克隆性血清IgD升高，至少1个月内2次，
9、可达1455300u/ml(正常100) 确诊需测定MVK活性(528%),PAPA 无菌性化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征,常染色体显性遗传 PSTPIP 1基因突变，编码CD2结合蛋白1(CD2BP 1) (15q24-25.1) 1997年Lindor首次报道 表现为反复发作的关节及皮肤炎症 特别注意磺胺药过敏致骨髓抑制、注射部位脓肿,Blau综合征,常染色体显性遗传 CARD15基因突变，编码NOD2 (16q12) 临床特征为肉芽肿性关节炎、眼睛葡萄膜炎和皮疹 与早发型结节病(累及肺、淋巴结和眼睛)统称为“儿童肉芽肿性关节炎”,ERMO/Majeed综合征 慢性复发性多灶性骨髓
10、炎 (chronicrecurrent muhifocal osteomyelitis),常染色体隐性遗传 LPIN 2 (脂质2)基因突变 特征为新生儿发病的慢性、无菌性、多发性骨髓炎 好发于下肢长骨的干骺端， 其次为锁骨和脊柱 可伴有急性发热性嗜中性皮病 (Sweet综合征),蛋白酶体功能障碍综合征,中条-西村综合征 (Nakajo-Nishimura syndrome, NNS) 伴有脂肪萎缩的日本自身炎症综合征 (Japanese autoinflammatory syndrome with lipodystrophy, JASL) 关节挛缩-肌肉萎缩-贫血-脂膜炎性脂肪萎缩综合征 (
11、joint contractures, muscular atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-associated lipodystrophy, JMP) 伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病 (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature, CANDLE),蛋白酶体功能障碍综合征,CAPS,Three disorders caused by dominantly inherited abnormalities
12、in cryopyrin (NLRP3):mutations in the cold autoinflammatory syndrome 1 gene (CIAS1) Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS), Muckle-Wells syndrome (MWS), neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID).,2019/1/18,24,发病机制,发病机制,发病机制,2019/1/18,27,发病机制,幼年特发性关节炎(JIA),起病年龄在16岁以下 有一个或多个关节炎 关节炎症状至少6周以上 原因不明,关节炎的定义 关节肿胀或关节腔积液 并伴有至少两项下列指征 活动受限 活动时疼痛或关节触痛 关节局部发热,仅有关节痛或触痛不能诊断为关节炎,幼年特发性关节炎(JIA),全身型JIA,短暂的、非固定的红斑样皮疹 全身淋巴结肿大 肝脾肿大 浆膜炎,每月发热至少2周以上，同时伴随以下一项或更多症状：,应除外下列情况：,银屑病患者 8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿 家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病 (强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前色素膜炎或骶髂关节炎) 两次类风湿因子阳性，两次间隔时间为3个月,谢,谢,Thank you,
