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1、第五章 抗菌药物作用机制和细菌耐药性,第1节抗菌药物作用机制,目前应用于临床的抗生素和抗菌药物有上百种，其中青霉素类50余种，头孢菌素类70余种，四环素类12种，氨基糖苷8种，大环内酯类9种。,抗菌药物的作用机制,抑制细菌细胞壁合成,损伤细菌细胞膜,-内酰胺类,万古霉素,磷霉素,环丝氨酸,多粘菌素 B,多粘菌素 A,制霉菌素,吡咯类,杆菌肽,抗生素的作用机制,抑制细菌蛋白质合成,抑制细菌DNA的复制,四环素,氯霉素,大环内酯类,林可霉素类,氨基糖苷类,夫西地酸,利福霉素类,灰黄霉素,喹诺酮类,新生霉素,香豆霉素,抗菌药物干扰细菌细胞壁的合成,细菌细胞壁,革兰氏阴性,革兰氏阳性,1.细菌细胞壁的
2、结构,2.细菌细胞壁粘肽(肽聚糖)的合成及抗菌药物的作用部位,抗菌药物损伤细菌细胞膜,细菌的细胞膜为一层半透膜，具有选择性的屏障作用。,1.细菌细胞膜的结构,2.细胞膜的生理功能,选择性地控制细胞内、外的营养物质和代谢产物的运送,是维持细胞内正常渗透压的屏障,合成细胞壁和糖被的各种组分（肽聚糖、磷壁酸、LPS、荚膜多糖等）的重要基地,膜上含有氧化磷酸化或光合磷酸化等能量代谢的酶系，是细胞的产能场所,是鞭毛基体的着生部位和鞭毛旋转的供能部位,3抗菌药物的作用机制,多粘菌素类抗生素的分子有二极性，一极为亲水性，与细胞膜蛋白质结合；另一极为亲脂性，与细胞膜内磷脂相结合，使细胞膜破裂导致细菌死亡。,两
3、性霉素B、制霉菌素等多烯类抗生素主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加，破坏细胞膜的生理功能。,抗菌药物影响细菌蛋白质的合成,细菌细胞与哺乳动物细胞合成蛋白质最大的区别在于核糖体的结构及蛋白质、RNA的组成不同。,人核糖体,80S,40S,60S,细菌核糖体,70S,30S,50S,沉降系数,沉降系数,氯霉素,红霉素,林可霉素,夫西地酸,氨基糖苷,四环素类,1.细菌蛋白质的合成,细菌蛋白质合成分三个阶段 起始阶段(氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类) 延长阶段(氨基糖苷类、氯霉素类、红霉素类、林可霉素类) 终止阶段（氨基糖苷类、氯霉素类、四环素类）,抗菌药物抑制细菌核酸的合成,1.细菌
4、核酸的种类 细菌核酸包括DNA、RNA(mRNA、rRNA、tRNA),2.抗菌药物的作用机制,利福平可与DNA依赖的RNA聚合酶(转录酶)的亚单位聚合，从而抑制mRNA的转录。 氯霉素、环丙沙星、喹诺酮类抗菌药物主要作用于细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶(或拓扑异构酶II)，旋转酶可分为A、B两个亚单位。喹诺酮主要作用于A亚单位，从而抑制细菌的DNA复制,抗菌药物抑制免疫系统的功能,抑制效应细胞的产生，如-内酰胺类、氯霉素、磺胺药，可引起中性粒细胞减少或缺乏症。 产生不良的反应如-内酰胺类、氨基糖苷类、磺胺药，可触发免疫应答而引发过敏或自身免疫疾病。,改变细菌毒力，间接影响免疫功能，如-内
5、酰胺类、多粘菌素、万古霉素、克林霉素等，在亚抑菌浓度时抗菌药物可能使细菌结构发生改变，细菌结构改变导致与吞噬细胞相互的作用改变。 抑制机体产生抗体，如氯霉素和利福平等。,第2节细菌对抗菌药物的耐药性,细菌耐药性的种类,1.天然突变产生的耐药性即染色体遗传基因介导的耐药性,2.获得耐药性或质粒介导的耐药性,细菌耐药性的变异,1.微观的变化 指某一核苷酸碱基对中发生的点突变导致抗菌药物作用的靶位的改变，因而产生耐药性。,2.宏观的变化 导致细菌DNA的一大片全部重排，包括倒位、复制、插入、中间缺失，或细菌染色体DNA的大段序列从原有部位转座至另一部位，此种转座系通过一种特殊的遗传物质，即转座子或插
6、入序列来完成。,3.由质粒或噬菌体或其他遗传片段所携带的外来DNA片段导致细菌产生耐药性,突变耐药性,突变耐药性即染色体介导的耐药性,诱发因素：物理因素(X射线、紫外线) 化学因素(氮芥、环氧类化合物),突变细菌：革兰氏阴性菌产生的头孢菌素酶、肺炎杆菌产生的青霉素酶,突变耐药性的发生频率相对比较低,质粒介导的耐药性,耐药性质粒广泛存在于革兰氏阳性和阴性细菌中，几乎所有的致病菌均可具有耐药质粒。,耐药质粒的分类：接合型质粒 非接合型质粒,接合型质粒的耐药因子包括两个部分,1.耐药决定因子，具有一个至数个耐药基因，通过破坏抗生素改变细菌细胞壁或细胞膜的通透性，或阻断抗生素到达作用靶位，使细菌对抗生
7、素产生耐药性,2.耐药转移因子，负责耐药因子转移时所需物质制备和合成，最主要为性菌毛。,非接合型质粒的耐药因子仅有耐药决定因子而无耐药转移因子,非接合型耐药质粒在细菌中的转移方式,1.转化 耐药菌溶解后释放出的DNA进入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌中的同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药。此种方式基本限于革兰氏阳性菌 2.转导 耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，转导是金黄色葡萄球菌中耐药性转移的唯一方式。,4.易位或转座 即耐药性可自一个质粒转座到另一个质粒，从质粒到染色体或从染色体到噬菌体等。此种耐药性基因转座的方式，并可在不同属和种的细菌中进行，甚至从革兰氏阳性菌转座至革兰氏阴性菌，
8、因而扩大了耐药性传播的宿主范围。,3.结合 由接合传递的耐药性也称感染性耐药，系通过耐药菌和敏感菌菌体的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。主要出现在革兰氏阴性细菌中。接合转移不仅可在同种细菌间进行，亦可在属间不同种细菌中进行，其转移频率介于10-2-10-8供体菌之间。大肠杆菌耐药菌株可通过接合方式将耐药性转移给志贺菌属、沙门菌属、肺炎杆菌和产气杆菌等。,耐药性的发生机制,1.钝化酶或灭活酶的产生 细菌通过耐药因子可产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效 1）-内酰胺酶 细菌对-内酰胺酶类抗生素耐药主要由于产生-内酰胺酶，使其-内酰胺环的酰胺键断裂而失
9、去抗菌活性。A组-内酰胺酶，Mr约29103，主要水解青霉素类B组金属酶，其活性部分是结合锌离子的硫醇基C组-内酰胺酶，Mr约39103，主要水解头孢菌素D组-内酰胺酶即苯唑西林水解酶。,2）氨基糖苷类钝化酶的产生,氨基糖苷可为三种酶所钝化：乙酰转移酶(ACC),使游离氨基乙酰化磷酸转移酶(APH)，使游离羟基磷酸化核苷转移酶(AAD),使游离羟基核苷化。,经钝化酶作用后的氨基糖苷类可能通过下列作用而失去抗菌活性： 与未经钝化的氨基糖苷类竞争细菌细胞内转运系统不能与核糖体结合失去了干扰核糖体功能的作用,3)氯霉素乙酰转移酶 某些金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、D组链球菌和革兰氏阴性杆菌可产生氯霉
10、素乙酰转移酶，由质粒或染色体基因编码。,4)红霉素酯化酶 细菌对红霉素和其他大环内酯的耐药机制主要是细菌核糖体的靶位发生改变所致。此酶为一种体质酶，由质粒介导，导致对红霉素高度耐药。,2.抗生素的渗透障碍,由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能。 由质粒控制的细菌细胞通透性改变使很多抗生素如四环素类、氯霉素、磺胺药和某些氨基糖苷类抗生素难以进入细胞内，因为细菌获得了耐药性,3.靶位的改变,有的细菌可改变靶位酶，使其不易为抗生素所作用，如细菌可改变其体内的二氢叶酸合成酶，使该酶与磺胺药的亲和力大为降低而引起对磺胺药耐药。细菌还可复制靶位而获得对某
11、些抗生素的耐药性，如某些肺炎链球菌、流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌和金黄色葡萄球菌能改变其-内酰胺类抗生素靶位的结构或产生一种新的-内酰胺抗生素靶位，后者使抗生素的亲和力减低因而导致耐药性。,细菌耐药性的防治措施,1.合理使用抗菌药物 一种抗菌药可以控制的感染则不任意采用多种药物联合，可用窄谱者则不用广谱抗菌药。,2.医院中严格执行消毒隔离制度，防治耐药菌的交叉感染，对耐药菌感染的患者应予隔离。医院中医务人员、尤其与病人接触较多的医生、护士、和护工等，应定期检查带菌情况。,3.新药物的寻找和研制 根据细菌耐药性的发生机制及其与抗菌药物结构的关系，寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药。,
