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1、白血病检验的临床应用,安徽理工大学医学院 陆 军,白血病的概述,1.白血病的定义 白血病 ( leukemia) 是造血干细胞克隆（clonal）性疾病，是一组高度异质性（heterogeneous）的恶性血液病 (malignant hematonosis)，其特点为白血病细胞异常增生、分化成熟障碍，并伴有凋亡（apoptosis）减少。,白血病患者,白血病细胞有明显的质(形态和功能)和量(增多或减少)的异常，而正常造血功能受抑制，由于增殖与分化过程失衡，致使白血病细胞在骨髓中大量积聚、骨髓腔内压力增高，以及白血病细胞浸润，使窦样隙屏障被破坏，各阶段不成熟的细胞进入血液，进入血液的白血病细胞
2、留在血液中的时间也较正常细胞要长，白血病细胞离开血管进入组织也不象正常成熟细胞那样在短期内死亡，而保持继续分裂的能力，形成脏器内白血病细胞浸润。,概 述:,2.白血病的发病情况 我国各类白血病的发病率为2.67/10万人，急性白血病多于慢性白血病，在全国各年龄恶性肿瘤死亡率（mortality）中白血病占第六位（男性）和第八位（女性），在儿童和35岁以下的人群中占第一位。,因民族不同而有差异，如： 美国白人 8.79.0 /10万 美国黑人 6.8 /10万 以色列犹太人 6.1/10万 以色列非犹太人 5.3/10万,3.临床特征 临床出现不同程度的贫血、出血、发热、胸骨压痛及肝脾、淋巴结肿
3、大，可危及生命。 主诉“牙疼”“感冒”、月经过多、拔牙后出血不止等。 临床四大症状: 出血 贫血 发热 浸润,发热,贫血貌,皮下出血,白血病细胞浸润眼球后,白血病细胞浸润皮下组织,(1)贫血、血小板减少和出血 急性白血病十分多见，急性髓性白血病出现的机会明显高于急性淋巴细胞性白血病，慢性白血病均不明显。,贫 血 anemia,原因：骨髓白血病细胞抑制幼红细胞生成，出血 症状：头晕、乏力、心悸、气短 体征：脸色、口唇、眼睑、手掌和甲床苍白，心率加快，心脏增大，心尖区收缩期杂音级,出 血 bleeding,原因：骨髓白血病细胞抑制巨核细胞，使血小板数量减少；发生DIC；纤溶亢进 体征：皮肤瘀点、紫
4、癜、瘀斑；牙龈出血、鼻衄、内脏出血（颅内出血、消化道出血、血尿、咯血等）,出血体征,急性粒单核细胞白血病-皮肤瘀斑,急性巨核细胞白血病皮肤出血,急性巨核细胞白血病皮肤出血,出血体征,出血体征,出血体征,(2)消耗性症状 无论急、慢性白血病均有明显的乏力、消瘦、发热等症状，而慢性白血病往往还伴有高代谢表现，如CML时的类似甲亢、痛风等表现和慢淋时的耐受力下降、免疫功能紊乱等症状。 (3) 感染发热 由于免疫功能紊乱和正常中性粒细胞减少，白血病均有发热和继发感染，但髓性以皮肤感染为主，慢淋以体液免疫紊乱明显，而急淋则最晚发生中性粒细胞减少。,febrile, infections,肿瘤性发热， T
5、 38.5 原因：ANC0.5109/L、白血病细胞抑制中性粒细胞、化疗骨髓抑制、免疫功能下降 部位：口腔、上呼吸道 病原菌：G+、 G-菌，霉菌，其他条件致病菌,(4)中枢神经系统症状 当治疗或尚未治疗的患者出现剧烈头痛或恶心、呕吐时，白血病细胞对中枢神经系统的浸润是不容质疑的，急性白血病的各种类型常见。,脑膜浸润：头痛、恶心、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征 颅神经侵犯：周围性面瘫、视力障碍、听力下降 脑实质浸润：头痛、呕吐、中枢性面瘫、一侧肢体偏瘫,(5) 组织器官浸润 白血病患者肝脾淋巴结肿大和疼痛感都是白血病细胞浸润的证据。但不同类型的白血病各有特点。髓性白血病 1/31/2有肝脾肿大。而
6、除单核细胞白血病外，一般无淋巴结肿大；淋巴细胞白血病淋巴结肝脾肿大明显外，1/41/2患者有明显疼痛感和骨骼压痛。,淋巴结、肝脾肿大? 骨、关节疼痛，胸骨下端压痛? 牙龈肿胀、皮肤浸润? 特殊: 眼眶骨膜绿色瘤 睾丸、卵巢浸润,急性粒单核细胞白血病-M4,急性粒单核细胞白血病-M4,浸 润 体 征,急性单核细胞白血病(M5),急性粒细胞性白血病(M2b),白血病细胞浸润眼球后,白血病细胞浸润皮下组织,急性白血病各亚型临床特点,M1 M2 易伴发绿色瘤 M3 常表现出血倾向或并发DIC、 纤溶亢进 M4 M5 常表现牙龈肿胀、皮肤浸润 M6 贫血表现较重 M7 易发生急性骨髓纤维化、骨髓干抽 L
7、1 L2 L3 易发生肝脾、淋巴结肿大、骨骼疼痛、 脑膜白血病,4.白血病的临床分类,细胞成熟障碍可阻滞在不同阶段，阻滞发生在较早阶段称为急性白血病（acute leukemia, AL），阻滞在较晚阶段称为慢性白血病（chronic leukemia, CL）。 有时也用自然病病程分类，6个月内为急性白血病，612 个月为亚急性白血病，12个月以上为慢性白血病,白血病在发病上和细胞来源: 急髓被认为是造血干细胞的克隆性疾病，以骨髓中异常原始细胞急性增生，正常造血受抑制，导致贫血和血小板减少为特征的恶性血液病。 急淋则是骨髓中淋巴前体细胞克隆性增生，以细胞和体液免疫紊乱、造血细胞生长抑制为特征
8、的恶性血液病。 区别:前者直接影响骨髓多能干细胞，而后者对多能干细胞的影响是不明显的，或者是间接的和继发性的。 同样，慢性白血病不同，慢粒（CML）以造血干细胞克隆性病变为基础，以幼稚血细胞、嗜酸、嗜碱粒细胞增多为特征。而慢淋则以成熟淋巴细胞增生为特征，仅50%患者表现为克隆性增生。前者急变类型广泛，而后者基本局限在淋巴细胞系统。,白血病的病因,白血病的病因尚不完全清楚，许多因素与其发病有关。其中，病毒可能是主要因素，此外尚有化学因素、遗传等综合因素。目前，白血病的病因学已从群体医学、细胞生物学进入分子生物学的研究领域。,环境因素：射线、苯类化学品、细胞毒药物和某些 抗生素； 获得性疾病：克隆
9、性造血病变、获得性免疫缺陷 症、再生障碍性贫血等； 先天性疾病：唐氏综合征、范可尼综合征等； 肿瘤基因：myc、erbB、ras等； 病毒感染：人类T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、 EB病毒等。,virus,RNA病毒，也称逆转录病毒，简称逆病毒（retrovirus）,DNA,宿主细胞,RNA病毒,RNA,前病毒（provirus),病 毒,在大多数脊椎动物的细胞基因组内发现与病毒性瘤基因同源的基因，称为细胞性癌基因（cellular oncogenes, C-ONC），也称原癌基因（protooncogens）,病 毒,一般认为逆病毒感染在适当条件下能激活C-ONC，使其成为细胞恶变的基
10、因，导致靶细胞恶变。 前病毒插入宿主细胞染色体DNA，使抑癌基因失活，致癌基因激活。,病 毒,人类T细胞白血病病毒（HTLV-1） EB病毒与儿童急性淋巴细胞白血病、Burkitt淋巴瘤和传染性单核细胞增多症有关 病毒是主要的致病因素,chemicals,苯和甲苯 细胞毒药物：烷化剂（马利兰、马法兰、苯丁酸氮芥、塞替派、环磷酰胺），其他如丙卡巴肼、亚硝基脲 乙双吗啉 氯霉素 保泰松、消炎痛,化学药物致白血病的机理: 是通过逆转录酶作用合成DNA，并使之整合到宿主细胞DNA中去，从而改变了宿主细胞的生物学特性，使正常干细胞转变为恶性细胞株。,化学物质致病特点,白血病发生在最初治疗后45年 在白血
11、病出现之前，常先有骨髓增生低下及/或全血细胞减少，常被诊断为骨髓增生异常综合征 70%80%病例为急性髓细胞白血病,radiation,一定量的射线诱发急性白血病 原子弹爆炸的核辐射使白血病发病率增加数十倍 放射治疗100-500 cGY，白血病增加 同位素32P 照射使白血病发病率增加,电离辐射致病特点,DNA断裂 DNA重组 DNA不完全修复,Genetical Factors,单卵孪生比双卵孪生发病率高12倍 染色体异常的先天性遗传病： 21三体综合征（Down综合征）20倍 先天性全血细胞减少症 （Fanconi 综合征） 先天性血管扩张红斑症（Bloom综合征）,白血病的发病机制,就
12、目前所公认的机制，主要包括染色体易位、重组、异常非二倍体染色体等造成的各种融合基因，导致细胞分化、凋亡或增殖的异常。而对染色体的影响可能是上述白血病病因中的任何一种或几种共同作用所造成的。对白血病诊治有价值的是，各种基因都有可能转录一段有功能的肽类或其他蛋白质，使人们对白血病的研究有一个个特定的方向。,白血病发生机制,需要注意的是： 所谓病因只是与白血病发病高度相关的一些因素，并不一定都得到病理生理的证实，而且并不是所有的白血病对这些因素都有对应关系。对某个白血病来说，可能仅仅只有一个已知的病因。如CML与化学品就无关，只是射线的长期辐射会有明显的致病作用。,病理生理 :,白血病是一种干细胞克
13、隆病，也见于红系细胞、巨核细胞和淋巴细胞； 白血病细胞增殖失控，分化成熟能力丧失，其增殖活力低于正常细胞； 白血病细胞增殖周期延长（65-85h） 入血白血病细胞留在血液中的时间延长,实验室检查,一、血 象 白细胞多数在1050109L，少部分5109L或100109L。 “白血病裂孔” 现象（hiatus leukemicus） 在急性髓细胞白血病时，仅见原始细胞和成熟细胞，或仅见原始阶段细胞，而中间阶段细胞缺如。,二、骨髓象 关键：白血病细胞（原始粒细胞、原单幼单或原淋幼淋）30可确诊。 白血病细胞的形态一般与正常原始及幼稚细胞异常。 三、细胞化学染色 白血病的原始细胞有时形态学难以区分，
14、可借助细胞化学作出鉴别。,四、生化检查 1.溶菌酶 急单和急粒单白血病显著，急粒正常也可。而急淋则。 2.末端脱氧核苷酰转移酶 急淋活性，急性髓细胞白血病或。 3.尿酸 4.电解质及酸碱平衡紊乱 低钾/高钾、低钠和（或）低氯、低钙、代酸。,治 疗,急性白血病的治疗包括两个重要环节： 改善患者一般状况，防治并发症，为抗白血病治疗创造条件； 大量杀灭白血病细胞，促进正常造血功能的恢复，具体措施为： 一、支持治疗 二、化疗 化疗是白血病治疗的重要手段 三、诱导分化治疗 四、骨髓移植（bone migration， BMT） 五、免疫治疗 如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、LAK细胞、单克隆抗体等。 六
15、、造血因子 G-CSF、GM-CSF与化疗同时应用或化疗后应用。 七、中枢神经系统白血病的防治,层流帐,层流病房,G1,S,G2,M,G0,联 合 化 疗,化疗原则： 早期、足量、联合、间歇、阶段、个体化,急性白血病,（1）诱导缓解阶段 是指从化疗开始到完全缓解的阶段。迅速杀灭白血病细胞，使白血病的症状、体征消失，血象和骨髓象基本恢复正常，达到完全缓解。,急淋白血病化疗 VP方案: 长春新碱+泼尼松 VDP方案: 长春新碱+泼尼松加柔红霉素 VLP方案: 长春新碱+泼尼松加门冬酰胺酶 VLDP方案: 四种药物共同组成,化疗方案,急非淋白血病化疗： DA方案:柔红霉素或阿霉素+阿糖胞苷 HA方案:三尖杉酯碱+阿糖胞苷 HOAP方案:加入长春新碱及泼尼松 急早幼粒白血病化疗: -维甲酸,（2）缓解后治疗阶段 完全缓解后体内仍有108109个白血病细胞。所以诱导缓解治疗后必须早期进行缓解后治疗。 化疗+造血干细胞的移植 一般在诱导缓解结束2周后进行。每月强化治疗1次，共计治疗时间1年以上。防止复发，争取治愈。,慢性白血病,慢性白血病一旦急性变，治疗很难奏效，因此着重于慢性期的治疗。 慢粒首选羟基尿 慢淋首选苯丁酸氮芥,防治感染,病人在放、化疗后，常会出现粒细胞减少 应住进层流病房或消毒隔离病房
