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1、2015/9/18 2015/9/18 干粉吸入制剂干粉吸入制剂- -从研发到生产从研发到生产 徐坚，徐坚，20152015- -9 9- -1111 Why Use Pulmonary Delivery?Why Use Pulmonary Delivery? Topical delivery to the lung: -Various disease such as asthma and COPD Systemic delivery: -Small drug molecules, e.g. morphine, fentanyl -Large molecules, e.g. peptides,
2、 proteins Justification and benefits: -Drug onto the site of effect -Small dose -Less systemic side effects -Fast absorption and clinical effect Chp 2015 Chp 2015 吸入制剂吸入制剂 吸入制剂指原料药物溶解或分散与合适介质中，以蒸气或气溶 胶形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂 分吸入气雾剂、吸入粉雾剂（干粉吸入制剂）、吸入粉雾剂（干粉吸入制剂）、供雾化器用的 液体制剂和可转变成蒸气的制剂 所用辅料不影响呼吸道黏膜或纤毛的功
3、能 所用装置使用的各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳 定、与原料药物不起作用的材料制备。 干粉吸入制剂（干粉吸入制剂（DPIDPI）- -从研发到生产从研发到生产 基本介绍基本介绍 选题立项 组建实验室 处方工艺研究 工艺放大 质量评价 申报类别 临床评价 生产要求 DPI DPI 基本介绍基本介绍 分类： -胶囊型、泡囊型、储库型 -主动型、被动型 预算：至少1000万以上（不包括BE及临床费用） 市场前景：在全球销售额top 25中占两席（Advair舒利迭-GSK、 Symbicort信必可-阿斯利康）。 DPIDPI分类分类 - - 按单剂量或多剂量按单剂量或多剂量 固体微粉化药
4、物单独或与合适载体混合后，以胶囊、泡囊或多 剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物 至肺部的制剂（即含有特定设计的药物配方和装置，可以使药物 以固体粉末雾化状吸入抵达肺部的产品）。 1、胶囊型单剂量，也可单个泡囊或药筒 2、泡囊型可重复使用的单剂量（14-60泡） 3、储库型多剂量（100-200个剂量） DPIDPI- -胶囊型胶囊型 DPIDPI- -泡囊型泡囊型 DPIDPI- -储库型储库型 DPIDPI分类分类 - - 按被动式或主动式按被动式或主动式 被动式DPI：完全依靠病人吸气，目前大多数市售品均为该类型。 缺点：剂量受病人吸气强度影响 主动式DPI：部分依靠
5、病人吸气，吸气只起触发作用。尚不成熟。 以装置为主体来讨论。 DPI DPI - - 预算预算 API费用、辅料包材费用 微粉化设备 粒径测定仪 混合设备 充填设备 -胶囊型：灌装精度要求高，翰辉或博世，40万欧元 -泡囊型：铝塑充填，翰辉公司，130万欧元以上 -储库型：灌装精度要求相对较低 DPI DPI - - 预算预算 装置设计和注塑费用 装置组装：如果采用机器组装，设备及其昂贵 体外检测设备NGI BE及临床费用 研发人员薪酬 干粉吸入制剂（干粉吸入制剂（DPIDPI）- -从研发到生产从研发到生产 基本介绍 选题立项选题立项 组建实验室 处方工艺研究 工艺放大 质量评价 申报类别
6、临床评价 生产要求 DPI DPI 选题立项选题立项 是治疗哮喘和慢阻肺（COPD）最有效的方法 药物：支气管扩张剂、肾上腺皮质激素、抗生素、抗病毒药、祛 痰药等 -支气管扩张剂：LABA，LAMA -吸入肾上腺皮质激素：ICS（Inhaled Corticosteroid） 多为复方制剂：LABA + ICS，LABA + LAMA 干粉吸入制剂（干粉吸入制剂（DPIDPI）- -从研发到生产从研发到生产 基本介绍 选题立项 组建实验室组建实验室 处方工艺研究 工艺放大 质量评价 申报类别 临床评价 生产要求 DPI DPI 组建实验室组建实验室 处方简单，设备复杂 -处方工艺研究人员：对粉
7、体学有充分了解 -分析人员：多为复方制剂，体外检测方法特殊 -装置设计、注塑人员： 胶囊型：数个部件 泡囊型和储库型：10多个或数十个部件 设备：实验室与生产共用？ 干粉吸入制剂（干粉吸入制剂（DPIDPI）- -从研发到生产从研发到生产 基本介绍 选题立项 组建实验室 处方工艺研究处方工艺研究 工艺放大 质量评价 申报类别 临床评价 生产要求 DPI DPI - - 处方工艺研究处方工艺研究 根据药物与辅料的组成，DPI的处方一般可分为： 1）仅含微粉化药物的DPI 2）药物加适量的辅料，如润滑剂和助流剂，以改善粉末之间的流动性 3）一定比例的药物和载体均匀混合体 4）药物、适当的润滑剂、助
8、流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合体。 DPI DPI - - 处方处方 1 1、纯粉处方、纯粉处方 优点：简单，不含辅料 缺点：难填充，剂量均一性不理想 2 2、药粉、药粉/ /辅料混合物辅料混合物 优点：一定剂量内易于调整，已有较多品种获批，法规部门熟悉，主 要辅料是乳糖、硬脂酸镁 缺点：剂量范围有限 3 3、工程颗粒、工程颗粒 优点：可增加递送效率和剂量均一性，增加稳定性，减小吸入器设计难 度 缺点：较复杂，不易通过法规部门批准（如纳米配方的毒性担心）。 DPIDPI- -纯粉处方纯粉处方 3M Taper DPI DPIDPI- -纯粉处方纯粉处方 MannKind公司灌装量灌装量 0.
9、35 mg/0.7mg/1mg DPIDPI- -药粉药粉/ /辅料混合物辅料混合物 通常采用：“有序混合”方法 常用辅料：乳糖 - 乳糖载体 （50-250m），流动性较好 - 粗/细乳糖，药粉比例 - 乳糖粒径，加工方式是关键 DPIDPI- -药粉药粉/ /辅料混合物辅料混合物 粉体性质：粉体性质： 粘性大、颗粒间作用力强 很少以单颗粒形成存在，极易成团 通过配方和吸入器使其分散，很难分散 解决方式：解决方式： 流动性：“有序混合”或者工程颗粒 分散途径：有效的吸入装置 “有序混合”常用，工程颗粒技术难度大。 DPIDPI- -工程颗粒工程颗粒 球形化（微米级颗粒的二次处理） 增强流动性
10、介质（硬脂酸镁） 低密度/多孔 超临界流体技术 高度结晶不规则颗粒 其他 已获批的工程颗粒技术产品： Twisthaler 微米级乳糖和药粉的球形化混合颗粒 Exubera 喷雾干燥的胰岛素及稳定性辅料混合颗粒 Foradil Certihaler-硬脂酸镁流动性加强剂 DPI DPI - - 处方设计处方设计 药物药物 乳糖乳糖混合混合 充填和性能充填和性能 吸入装置和吸入装置和 充填平台充填平台 DPI DPI 工艺流程图工艺流程图 保密原因省略 原研药研究报告原研药研究报告 处方工艺：处方工艺： -说明书 -文献 -FDA网站 -https:/www.medicines.org.uk/e
11、mc/ 装置：装置： -各部件编号和命名 -3D扫描 影响影响FPFFPF的因素的因素 药物粒径及分布 细粉乳糖及比例（找出最佳的乳糖组成） 混合效率（混合中的能量输出有助于控制所需沉积率） 生产过程中相对湿度对FPF的影响 装置对FPF的影响 粉体特性粉体特性 颗粒大小、形状 表面结构、表面积 密度、空隙度 粘结性、粘附性 弹性、塑性 产生静电的可能性 吸湿性 硬度、脆性 非晶含量 粉体行为粉体行为 流动性：取决于粉末的充气和固结的程度，且受流动速率的影响 压缩性：粉体的密度在固结条件下会发生变化 粘附性：可能粘附在包装材料或容器上（胶囊/泡囊/储库） 透气性：空气穿过颗粒间隙的能力，对高速
12、压缩以及封闭系统的 加工过程非常重要（泡囊真空填充） 对于静电敏感：会影响流动性、混合均匀度，可发生粘附 受湿度影响大：有些粉末是亲水性的，有些是疏水性的 受压破碎（影响泡囊填充） 颗粒流动和颗粒交互作用的机制颗粒流动和颗粒交互作用的机制 摩擦：颗粒-颗粒，颗粒-器壁 颗粒间的机械咬合 颗粒粘附/液相桥接（Liquid Bridge）：颗粒-颗粒，颗粒-器壁 颗粒粘结性：范德华力、电价力、共价力、磁力 重力：通常是唯一的原动力 测量粉末行为的最新技术测量粉末行为的最新技术 动力学表征方法（动力学表征方法（Powder RheometerPowder Rheometer）: : -测量粉末对不同
13、环境的反应 -模拟不同的加工环境 -直接测量粉末对于充气、固结、湿度和流动速率的反应 -测量粉末密度、压缩性和透气性等整体性质 剪切盒剪切盒/ /剪切仪（剪切仪（Shear CellShear Cell）：）： -测量粉末由静到动的转化 -对于理解粉末在料头中的行为有用 -对于描述低应力、动态体系（混料、配料、充填和雾化等）没 有帮助 The FT4 Powder Rheometer The FT4 Powder Rheometer （FreemanFreeman） FT4多功能粉末性质测试仪： -Bulk: Density, Compressibility, Permeability透气性
14、-Dynamic Flow: Confined Flow约束流动，Unconfined Flow非约束流 动，Consolidation固结，Flow Rate，Aeration -Shear: Shear Cell, Wall Friction 壁面摩擦 -Process: Segregation, Attrition, Caking, Electrostatics, Moisture, Agglomeration DPIDPI制备制备 药物微粉化 处方 （+吸入乳糖、硬脂酸镁） 填充（胶囊、泡囊、储库） 组装（泡囊型-准纳器） APIAPI性质性质 影响DPI的理化性质主要有密度、粒度分布
15、、粉末表面特征、粉 末形状、晶型、水分、溶解度等。 1）对API进行微粉化处理，D50一般控制在2-3m，D90一般需控 制在5m以下 2）需要关注原料药在微粉化前后杂质变化情况 3）有些原料还需在微粉化后进行去无定型处理，相应的也要进 行无定型含量和残留溶剂控制。 APIAPI粉体学参数粉体学参数 （1）粒径分布 （2）充填粉体CRH （3）堆密度和孔隙率 （4）制剂粉体流动性 （5）粉体荷电性 （6）粉体的比表面积 （7）扫描电镜粉末表面的形态 APIAPI微粉化微粉化 -在微粉化工艺中，需对工艺参数进行优化 -关注多晶型药物的晶型研究 -关注无定型的产生 -了解微粉化后粉末的粉体学特性 -有些药物吸湿性较强或很难微粉化，可考虑药物和辅料共同微粉化 粒径测定粒径测定- -激光粒度仪激光粒度仪 粒径影响肺部沉积率（FPF） 在装置开发、处方研究、评估比较、质量控制均需检测粒径 应采用干法分散 Sympatec（新帕泰克激光粒度仪）：平行光路设计 -HELOS/RODOS：用于原辅料的粒度测定 -HELOS/INHALER：分辨率高、分析速度快、重复性好 辅料种类和型号选择辅料种类和型号选择 -改善粉末流动性方法：粒径较大的颗粒作为载体或辅料 -不同粒度的载体对微粉化药物的吸附力不同 -
