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1、Meta分析,郝元涛 中山大学公共卫生学院,普通感冒（上呼吸道感染）患者，应使用抗生素进行治疗,?,普通感冒（上呼吸道感染）患者，不应使用抗生素进行治疗,氟化钠牙膏和单氟磷酸钠牙膏预防牙龋病的临床效果比较,氯氮平与常规药物治疗精神分裂症效果比较 ,如何利用已有的研究进行分析综合？,Review,Editorial,一、基本概念,Meta分析（Meta-analysis）是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件。 Fleiss & Gross,一、基本概念,用定量的方法综合各研究结果的一种系统评价。 A syst
2、ematic review that uses quantitative methods to summarize the results. - Sackett D L,一、基本概念,循证医学(Evidence-Based Medicine, EBM)，强调临床决策中应采用当前可得到的最佳研究证据。 系统评价( Systematic Review，SR)，针对某一具体的临床医学问题，系统、全面地收集所有相关的研究结果，采用临床流行病学的原则和方法对文献进行严格评价和分析综合，得出综合可靠的结论合成并得出综合结论的过程。,一、基本概念,Meta分析的目的和意义 增加统计功效 评价研究结果的一致性
3、 增强结论的可靠性和客观性 通过亚组分析，得出新结论 寻找新的假说和研究思路,二、Meta分析的基本步骤,提出问题，制定研究计划,检索相关文献,有争议的问题,选择符合要求的纳入文献,提取纳入文献的数据信息,纳入研究的质量评价,资料的统计学处理,敏感性分析,结果的分析和讨论,检索相关文献,检索质量的好坏直接影响到纳入研究是否全面、客观、真实，最终影响Meta 分析的有效性。 检索时保证较高的查全率是最重要的 。 应注意尽可能搜集课题所在研究领域的“散在文献”(Fugitive Literature) 临床试验，为防止漏检未发表的阴性结果，还应检索经注册登记的临床试验数据库,选择符合要求的纳入文献
4、,在制订文献纳入和剔除标准时，应考虑： 研究对象(study population) 研究设计类型(study design) 暴露或干预措施(exposure or intervention) 研究结局(study outcomes),资料的统计学处理,明确资料类型，选择适当的效应指标 检验纳入研究的异质性 模型选择及统计分析，得到效应合并值的点估计和区间估计 效应合并值的假设检验和统计推断 各个独立研究及效应合并值点估计、区间估计的图示,敏感性分析,为保证Meta分析的稳健性，应进行敏感性分析： 相同资料分别选用不同模型时效应合并值点估计和区间估计的差异，考察结论有无变化 排除异常结果的研
5、究后，重新进行Meta分析，并将其结果与未排除异常结果研究的结果进行比较 对纳入的文献作亚组Meta分析，比较各组分层后与合并效应的差异有无统计学意义,结果的分析和讨论,存在异质性时，应讨论异质性的来源及其对效应合并值的影响 讨论是否需要做亚组分析(subgroup analysis) 讨论各种偏倚的识别和控制,除考虑Meta分析结果是否有统计学意义外，还要结合专业知识判断其有无临床意义,三、Meta分析的统计分析过程,研究效应的选择 异质性检验 模型选择 参数估计及统计学处理,研究效应的选择,将多个独立研究的结果合并成某个单一的效应量(Effect size)或效应尺度(Effect Mag
6、nitude)，即用某个合并统计量反映多个独立研究的综合效应。 适用于二分类变量的独立研究：RR、OR、RD 适用于连续性变量的独立研究：均数、均数差、WMD、SMD,异质性检验,异质性检验（Heterogeneity Test）又称同质性检验（Homogeneity Test），是做Meta分析的统计分析前的必要工作。 一般采用Q检验(Q Statistic)，还可以采用图表法，如标准化Z分值图、森林图(Forest Plots)、星状图(Radial Plots)、率分布图(LAbbe Plots)。,异质性检验Q检验,H0：=1=2=K H1：1、2、K中至少有一个不全相同 在H0成立的
7、条件下，对大样本研究，我们有统计量 由极大似然估计或加权最小二乘估计可得，即 ，wi=1/si2 实际应用中，常用 代替 ，故,模型选择,参数估计的方法有多种，分析变异的来源对参数估计时选用何种模型至关重要。 固定效应模型(Fixed Effect Model) 随机效应模型(Random Effect Model) Meta回归模型(Regression Model) 混合效应模型（Mixed Effect Model）,模型选择固定效应模型,Q检验的结果不拒绝H0或经异质性处理可达到同质时，可采用固定效应模型 根据中心极限定理：,Yi 为各个独立研究的效应值，总体参数为 ，si2=var(
8、Yi)表示第i个研究的方差,模型选择随机效应模型,经异质性分析和处理后，多个独立研究的结果仍然不具有同质性时，可选择随机效应模型,2为研究间变异,模型选择Meta回归模型,当研究间存在的异质性来源可准确测量并能全部解释变异时，可用Meta回归模型。但易产生聚集性偏倚，当纳入分析的研究数目较少时，则应避免使用Meta回归,i为第i个研究的效应值，Xi1X ik为影响研究间变异的混杂因素（协变量），0为常数项，1k为偏回归系数,模型选择混合效应模型,当纳入模型的异质性来源不能全部解释研究间的变异时，需要在模型中加入随机效应时，回归模型则变成混合效应模型。 在一定程度上控制混杂因素，使结果更为可靠
9、纳入研究数目较少时，应避免使用,Ui为随机效应项,参数估计及统计学处理,固定效应模型 假定si2已知，在大样本正态近似条件下，由效应合并值的对数似然比 的极大似然估计为,其中 ，s=(s12,s22,sK2),随机效应模型 如果2已知，的极大似然估计为,其中，,固定效应模型的分析统计方法,广义的基于方差法（General Variance-Based Method） Mantel-Haenszel法 Peto法 Fleiss法,二分类资料广义的基于方差法,第i个研究的优势比： 合并OR为： 合并OR的95CI为：,实例,为了评估抗生素对普通感冒是否有效，纳入了5项随机临床试验进行Meta分析
10、首先进行异质性检验（不拒绝H0，使用固定效应模型） 计算每个研究的效应yi=ln(ORi)、ln(ORi)的方差vi 、权重wi及wiyi、wiyi2 计算合并OR 及其95CI 合并OR的检验（2检验 ）,实例,异质性检验 2(0.05,4)=9.49.1.042, P0.05，不拒绝H0，可以采用固定效应模型 合并OR的95CI为,实例,合并OR的检验 H0:OR合并=1 ，H1:OR合并1 采用2检验， df=1, 2(0.05,1)=3.640.0883，P0.05，不拒绝 H0,从Meta分析结果看，OR合并值的95CI为(0.70, 1.29)，假设检验不拒绝H0。尚不能认为抗生素
11、对普通感冒有效,连续型资料广义的基于方差法,令 ，yi的标准误si为 若结局变量量纲相同，用两组的均数之差yi作为效应 结局变量量纲不同，用标准化均数之差作为效应尺度,实例,为评估SMFP与NaF牙膏预防龋病的临床效果，纳入9个随机对照临床试验进行Meta分析 首先进行异质性检验（不拒绝H0，使用固定效应模型） 计算每个研究的效应方差si2 、权重wi及wiyi、wiyi2 合并的效应值y合并 及其95%CI 效应合并值的假设检验（2检验 ）,实例,异质性检验 2(0.0583)=15.515.40, P0.05，不拒绝H0，异质性不大，可采用固定效应模型 合并效应值y合并的95%CI为,实例
12、,效应合并值的假设检验 H0: y合并=0 ，H1: y合并0（采用2检验） 2(0.05,3)=3.849.437, P0.05，拒绝H0，可认为y合并0,纳入Meta分析的9项随机对照试验的合并结果提示，NaF预防龋病的效果优于SMFP，即平均来看，应用NaF者DMFS（龋失补牙面数）比应用SMFP者要少0.28个,Mantel-Haenszel法,将纳入Meta分析的每一个研究视为一层，计算合并的优势比（OR） 第i个研究的优势比 ，权重 合并OR值为 合并OR值的95%CI为,Peto法,改进的Mantel-Haenszel法，适用于结局变量是优势比的资料 第i个研究的期望为 第i个优
13、势比和方差为 合并OR值为,Fleiss法,未提供完整的四格表资料或OR值(95%CI)，只提供了病例组和对照组的暴露率，可选择Fleiss法 第i个研究的效应为 合并OR值 合并OR值的95%CI为,随机效应模型的分析统计方法,该模型由DerSimonian-Laird（D-L法）于1986年提出, D-L法的关键是对每个研究的权重进行校正。 D也称为异质性校正因子，实际上是研究间方差的估计值。因此，随机效应模型考虑了研究间变异，以研究内方差和研究间方差之和的倒数作为权重。,随机效应模型的分析统计方法,数据格式基于四表格资料 合并OR值为 合并OR值的95%CI为,Q为异质性检验的统计量,四
14、、Meta分析的统计软件,Review Manager SAS 统计软件 中国医学百科全书医学统计学统计软件 SPSS 统计软件 Microsoft Excel Stata统计软件,五、Meta分析的偏倚及其控制,偏倚的类型主要包括： 发表偏倚 文献查寻偏倚 文献筛选偏倚,发表偏倚,作者偏倚：阳性结果的实验拿来写文章 编辑偏倚：编辑更愿意喜欢发表阳性结果论文 一稿多投 语言偏倚:阳性结果投知名的英文国际杂志；阴性结果投地方性杂志。 补救偏倚：不符合文献纳入标准的文献也纳入分析 文化背景和政治或经济因素影响出版决策偏倚 研究资金来源偏倚,发表偏倚的检测,效应量与导致发表偏倚的影响因素进行相关性分
15、析 (如Kendall秩相关性检验)：假如相关性较强，则发表偏倚对Meta分析质量的影响大。 绘制漏斗图(Funnel Plot):将Meta分析所纳入的全部研究结果在图上显示。,漏斗图检测发表偏倚,基本思想：纳入研究效应的精度随样本含量的增加而增加。 横坐标：纳入研究的效应；纵坐标：样本量或效应值的标准误（反映研究精度） 如无发表偏倚：各纳入研究效应的点估计在坐标轴上的集合类似一个对称倒置的漏斗形 存在发表偏倚：漏斗图不对称或不完整,实例,NaF牙膏与SMFP牙膏预防龋病Meta分析结果的漏斗图,漏斗图基本对称，粗略判断该Meta分析的发表偏倚不大,文献查寻偏倚,语言偏倚：语言障碍和信息资源
16、所限造成 文献数据库偏倚：不同数据库文献收录标准均有差异，且一种数据库不可能收集所有已发表的相关文献 数据提供偏倚,文献筛选偏倚,文献筛选不当会影响Meta分析的有效性。 要制定合理的文献筛选标准和质量评估标准， 纳入当前所有相关的、高质量的阳性和阴性的同质研究，剔除与研究问题无关的或研究质量低下的文献。,六、Meta分析报告的质量评价,Meta分析报告的质量评价指南:一套随机临床试验Meta分析的统一报告格式“QUOROM声明” QUOROM声明包括一份质量评价核查单及一份流程图。核查单规定Meta分析报告应由题目、摘要、引言、方法、结果、讨论6大部分组成。,QUOROM声明的流程图,鉴定和检索供筛选的可能相关的随机对照试验（n=）,检出用于更详
