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1、妊娠与甲状腺疾病,2,概 述,3,血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加 血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加 胎盘型、型脱碘酶活性增加 肾脏对碘清除率增加,妊娠期母体TH产生和代谢的变化,4,TBG对妊娠期TH水平的影响,TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰，维持到产后数周 TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍 血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,5,TSH,6,Changes in Thyroid Tests during Gestation iodine sufficient and
2、no AITD,Courtesy of Dr. C. Spencer,7,妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化,TSH TSH 是判断甲状腺功能的最敏感指标 美国甲状腺协会和疾病控制中心等组织根据目前的研究结果,提出妊娠早期母体TSH 水平的正常上限可能接近2. 0mIU/ L ,并将2. 5 mIU/ L 定为妊娠早期母体血清TSH水平的保守上限值,8,血清TT4/FT4 目前尚没有妊娠期特异的TT4/FT4参考范围 FT4波动较大，受检测方法影响 TT4浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.5倍 国际上推荐应用TT4评估妊娠期甲状腺功能,9,妊娠期母体甲状腺自身免疫的变化,妊娠对免疫系统的影响,妊
3、娠与甲状腺功能亢进症,11,病 因,主要包括两种类型 妊娠一过性甲状腺毒症 ( gestational transient thyrotoxicosis, GTT )， 与hCG浓度增高有关 妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关 GTT是妊娠早期甲亢最常见的原因,12,妊娠一过性甲状腺毒症临床特点,常在妊娠前三个月发生 是一种hCG相关性甲亢, hCG增高的水平与病情的 程度相关 无自身免疫性甲状腺疾病史 TRAb及TPOAb阴性 甲状腺功能的改变多为暂时性 妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）：伴剧烈恶心、呕吐， 体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症,Kimura M,et al. Cl
4、in Endocrinol.1993,13,诊断与鉴别诊断,疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加， 或四肢近端肌肉消瘦， 或休息时心率在100次/分 确诊甲亢：血TSH0.3mIU/L，T3或T4升高 鉴别甲亢原因： GTT：一过性，不需治疗 妊娠Graves病：临床表现妊娠前5个月 症状加重，后5个月症状减轻,14,妊娠期甲亢的危害,母体：妊高症、先兆子痫、心力衰竭 甲状腺危象、流产、胎盘早剥 胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎 先天畸形、新生儿死亡 足月小样儿：是正常妊娠妇女的9倍 新生儿甲亢：GD孕妇中患病率1-2,Millar LK. Obstet Gynecol,1994, 84:94
5、6 949. Momotani N. J Clin Endocrinol Metab, 1997,82:3633-3636.,15,342例甲亢患者妊娠结果,ATD治疗组 手术治疗组 未治疗组 总样本数 265 43 34 死 胎 13（5%） 3（7%） 8（24%） 早 产 29（11%） 4（9%） 18（53%） 发育异常 3（1%） 1（2%） 甲状腺危象 5（2%） 1（2%） 7（21%）,未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加。经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低,Davis LE. Am J Obstet Gynecol,1989,160:63-70.,16,妊娠
6、期甲亢的治疗,抗甲状腺药物治疗 首选 手术治疗 合适时机 放射性131碘治疗 禁忌,17,手术适应证及时机,手术适应证 对ATD过敏 抗ATD治疗效果不佳，不能规律服药 甲状腺肿显著，需要大剂量ATD 心理负担重，过度担心药物副作用 手术时机：妊娠4-6个月较合适,18,妊娠期ATD的比较,丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 胎儿/母体药物浓度比 0.27-0.35 0.72-1.0 胎盘通过率 低 较高 先天畸形发生率 3% 2.7% 胚胎发育不良 先天性皮肤缺损 气管-食管瘘 面部畸形等 药物选择 优先 第二线药物,19,妊娠期ATD的应用,最大剂量PTU 50-100mg，q8h 或MMI 20mg/
7、天 治疗初期每2周查甲功，以后延长至2-4周一次 临床症状和甲状腺功能改善，ATD的剂量应当减半 多数患者在3-8周甲功恢复正常 当患者依赖最小剂量的ATD（PTU 50mg/天或MMI 5mg/天）维持甲功正常持续数周后，可以停药 目前主张维持治疗至妊娠32周，避免复发 如果复发可以再次用ATD治疗,20,治疗目标,尽小ATD剂量 尽快控制症状 尽早甲功正常，血清FT4 在正常值的上1/3范围 用FT4 作为监测甲状腺功能的指标 TSH水平不 能作为甲亢治疗时的监测指标 保证母亲和胎儿无并发症发生,21,ATD与其他药物的联合使用,ATD与LT4联合使用 合并L-T4后，ATD控制甲亢的剂量
8、需要增加 所以妊娠期甲亢不建议合并使用L-T4 受体阻断剂的应用 普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关， 患病率为24.4%, 正常人5.5%；可能引起胎儿 宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、 低血压、等并发症，故应慎重使用,22,ATD与哺乳,丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 乳汁/母体摄入量比 0.025% 0.1-1.17% 乳汁透过率 低 较高 药物选择 优先 第二线药物,Kampmann JP. Lancet. 1980. 1: 736-38,哺乳期使用PTU 150mg/天或MMI 10mg/天对婴儿 脑发育没有明显影响，应当监测婴儿的甲状腺功能 哺乳完毕后服ATD，间隔3-4小时再行下一
9、次哺乳,23,甲亢患者妊娠的时机,既往患甲亢的患者，如在ATD治疗中，血清TSH达到 正常范围，停用ATD后或减少ATD的剂量，使血清FT4处于正常值的上限 部分学者主张怀孕前应当停用MMI，改用PTU， 避免MMI可能引起的畸形 甲亢放射碘治疗后的6个月内应当避免怀孕。 目前尚无证据证实放射性碘对胎儿和后代的负作用,妊娠与甲状腺功能减退症,25,母体甲减对妊娠和胎儿的影响,临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大 亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一,Stephen H. Thyroid 2005, 15(1):60-71.,26,神经克汀病,先天性甲状腺功能减退症,MCT8 突
10、变 (Allan-Herndon-Dudley综合征),明显的母体低甲状腺素 妊娠中期,新生儿甲状腺发育不全或不发育,未知 可能的早期胎儿,27,于孕16周前获取的 25,216例血清样本(经过3次筛查),62 名孕妇 高水平TSH (98%),124名 对照组孕妇 正常水平TSH,对后代的检测(年龄在7-9岁) IQ, Language, Attention, Motor skills, etc.,NEJM 1999;341;549,28,母体甲减对后代智力的影响,James Haddow et al N Engl J Med 1999; 341:549-55,妊娠17周妇女回顾性甲状腺功能
11、分析,29,母体甲减对后代智力的影响,韦氏儿童智力量表测定7-9岁儿童的智商 124名对照组孕妇的后代智商分值10712 48名未治疗甲减孕妇的后代智商分值100 14名已治疗甲减孕妇的后代智商分值111 妊娠妇女未诊断的甲减会对后代神经发育 产生不良影响；如果对妊娠合并甲减者给 予L-T4治疗，儿童智力将不受影响,James Haddow et al N Engl J Med 1999; 341:549-55,30,母体甲减对后代智力的影响,在妊娠12周时母体低T4血症（血清FT4低下, TSH 正常（0.15-2.0mIU/L)），其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照
12、,Pop，et al. Clinical Endocrinology, 2003, 282.,31,诊 断,妊娠伴甲减 妊娠前确诊甲减 妊娠期初诊甲减 妊娠期甲减的诊断 临床甲减： TSH升高，TT4/FT4降低 亚临床甲减：TSH升高，TT4/FT4正常 低T4血症： TSH正常，TT4/FT4降低 ATA：TSH正常（0.3-2.5mIU/L） TT4低于100nmol/L（7.8g/dL）,32,治 疗,L-T4为首选替代治疗药物 L-T4治疗目标和剂量调整 妊娠前确诊甲减，调整L-T4剂量，TSH正常再怀孕 妊娠期间，L-T4剂量较非妊娠时增加30%-50% 妊娠期间诊断甲减，即刻治疗
13、，L-T4 2.0g/kg/d 依据妊娠妊娠特异的TSH正常范围，调整L-T4剂量 有学者建议TSH 2.5 mIU/L作为补充L-T4的目标值,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. J Clin Endocrin Metab. 2007,33,胎儿甲状腺功能的建立,妊娠第11周以前，胎儿的神经系统发育主要依赖母体的甲状腺激素。 从第11周开始，胎儿的下丘脑、垂体开始产生TRH和TSH，甲状腺开始摄碘。 妊娠第12周起，胎儿甲状腺开始分泌甲状腺激素。 妊娠26周，胎儿甲状腺功能完整建立。 妊娠第3540周血清T4达到高峰，出生前血清TT4100g/L，血清FT41
14、5ng/L，血清TSH8mU/L。,34,胎儿的脑发育和甲状腺激素,研究证实：母体的甲状腺激素几乎不能通过胎盘。一项从自愿者体内试验得到的结果证实，妊娠分娩前给予母体48mg的左旋甲状腺素（LT4），仅有1%-3%通过胎盘。 近年来开始重视胎儿自身甲状腺激素产生以前的母体甲状激素的作用。妊娠第6周的胎儿体腔内已经发现T4的存在。妊娠第10周胎儿的脑组织内出现T3核受体，妊娠第12周和第16周，胎儿T3核受体分别增加了6倍和10倍。 这些结果提示在胎儿甲状腺工作之前，即妊娠的第46个月（T2期），胎儿的脑结构发育依赖于母体的甲状腺激素。从妊娠的第79个月（T3期）开始，胎儿的脑发育依赖于胎儿自身
15、甲状腺产生的甲状腺激素,35,如果调整L-T4剂量，每2-4周测定TSH 达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内） TSH达标以后，每6-8周监测TSH、FT4和TT4 亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见 L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、 钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上,Mandel SJ, Thyroid 2005, 15:44-53.,治 疗,36,孕期亚甲减的L-T4治疗,已服用L-T4的甲减患者，如仍处于亚甲减状态，应调整剂量，并注意患者的依从性 每4-8周随访TSH，调整L-T4的剂量 使TSH降至参考值范围的低值部分 L-T4的需要量在孕期明显升高,37,孕期L-T4需要量增加的原因,孕激素血症-TGB水平增高，甲状腺激素结合容量增加，即血液中激素的游离部分减少 胎盘水平T4脱碘不足，妊娠前3月T4通过胎盘对胎儿神经系统发育、儿童期智商（IQ）很重要 HCG没能发挥作用,38,筛 查,对妊娠妇女做TSH常规筛查意见不一 主张者： AACE 鉴于甲减和轻度甲减对后代的危害 反对者：ATA 鉴于目前缺乏大规模前瞻性研究结果,Consensus Statement #2 ATA S
