凝血药物知识

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1、凝血药物知识 凝血药理 目标 : 凝血酶活性 抗凝剂 目标 : 凝血酶生成 抗凝剂 促凝剂 药物 血制品 目标 : 血小板 抗血小板剂 促血小板剂 药物 血制品 目标 : 纤溶 促纤溶剂 抗纤溶剂 抗凝血剂 : R 促凝血剂 : R 抗血小板剂 : “无效” 需要血小板图检测 促血小板剂 : MA 抗纤溶剂 : 减少 LY30 促纤溶药物 : 增加 LY30 TEG上的表现 抗栓药物 抗栓治疗主要包括 抗血小板 抗凝治疗 抗凝药物 间接的凝血酶抑制剂 (DTI) 普通肝素 低分子肝素 直接的凝血酶抑制剂 Bivalirudin(比伐卢定 ) Argatroban (阿加曲班 ) 水蛭素 维生素

2、 K拮抗剂华法林 间接凝血酶抑制剂 普通肝素 (UFH) 不同分子量肝素混合 包括不同分子链 (10-50 糖类 ), MW (分子量 ) 范围 : 3 30 kd 分子链长度影响抗凝剂药效和吸收 辅助因子 : 抗凝血酶 (AT 或 ATIII) 肝素增强抗凝血酶活性至少达 1000倍 间接凝血酶抑制剂 普通肝素 (UFH) 作用机理 : 通过与抗凝血酶 （ AT- ）结合，抑制凝血酶原激酶的形成 能对抗已形成的的凝血酶原激酶的作用 能阻抑血小板的粘附和聚集，阻止血小板崩解而释放血小板第 3因子及 5-羟色胺。 普通肝素 作用机理 : ATIII 肝素本身无抗凝活性 ! 肝素抵抗 抑制因子 I

3、Ia, IXa, Xa, XIa, XIIa, XIIIa 最有效的抑制 : FIIa (凝血酶 ) 和 FXa - 普通肝素 特性 代谢 肝 可逆性 有 (鱼精蛋白 ) 副作用 : 肝素抵抗 肝素导致血小板减少症 (HIT) 普通肝素 监测一 APTT:（ 内源性凝血旁路） 参考值为 30 45秒。 有效范围 :比参照长 1-1.5倍 敏感范围为 0.1-1.0U/ml 缺点： 受多种因素影响，如不同的试剂、同一厂家不同批号，不同的测定仪器等。 对于高肝素水平的监测不够准确（测定值过高 ） 普通肝素 监测二 ACT (激活凝血时间 )内源性凝血系统 参考值 60-120秒。 特点： 使用全血

4、，方法比 APTT简化 有床旁仪器，方便、快速 缺点： 在 1-5U/ml范围内与肝素浓度有较好的相关性 ACT在低抗凝水平与 APTT或肝素浓度相关性较差 普通肝素 监测三 TEG R参数 参考值：是原来 R值的 1-2倍 过量： R20min 优点： 是否有肝素抵抗 能全面了解是否有出血 有功能 TEG肝素酶测试能检测出极低浓度 (0.005 U/ml)的 UFH,LMWH,DPD TEG检测肝素的存在 绿色 = kaolin 和肝素酶 (KH) 黑色 = 只有 kaolin (K) R 值 KH = K 提示没有肝素存在 R 值 KH FIIa 抑制 可逆的 鱼精蛋白 监测 要求临床检测

5、 (抗 -Xa活性 ) TEG - 低分子量肝素 (LMWH) 特点 是 UFH的酵解或降解产物 ,作用与 UFH相同 对血小板结合的 X有抵制作用 ,抗栓作用明显 分子量 6000D能使 APTT略延长 ,一般不用监测 本品不作为溶栓药，但对溶栓药有间接协同作用。 产生抗栓作用时，出血可能性小。 - 低分子量肝素 (LMWH) 缺点 各种商品的平均分子量、抗 a 抗 a比值不同，因而使每一商品制剂临床效果，适应症及安全性有差异，使用时应注意各种参数的说明。 - 低分子量肝素 (LMWH) 监测一 抗 -Xa活性 参考范围 0.51.1IU 中国人 0.4-0.7IU 特点 : 快速，可靠，重

6、复性好，被推荐作为监测 LMWH的首选指标 缺点 : 暂无 POCT - 低分子量肝素 (LMWH) 监测二 TEG-R参数 特点 : 与抗 -Xa活性相关性好 对于低浓度 (0.005-0.05 U/ml)的UFH ,TEG肝素酶测试的敏感性比抗 FXa活性测试高 能在床边监测 - 用 TEG分析仪监测 Xa Klein SM et al. Anesth Analg. 2000; 91:1091. 常用低分子量肝素 依诺肝素 :可赛 达肝素钠 :法安明 法拉西肝素 :速避凝 戊糖 (FXa 抑制剂 ) 直接凝血酶抑制剂 作用机理 与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用 . 无辅助因子 抑

7、制 游离的或已粘附在血块上的凝血酶 作用时间 短 (30-60 分钟 ) 与肾和肝的功能有关 无常规对抗剂 血制品 rFVIIa 监测 aPTT TEG 常规直接凝血酶抑制剂及代谢途径 水蛭素 rHirudin: Lepirudin (Refludan) 肾 比伐卢定 Hirulog (Bivaluridin, Angiomax) 肝 阿 加曲班 Argatroban 肝 直接凝血酶抑制剂 口服 Ximelagatran希美加群 口服直接凝血酶抑制剂 可能替代 华法林 产生可预测的抗凝反应 目前处于第三阶段临床试验 SPORTIFF 试验 III, V (卒中预防 ) 预防手术后血栓栓塞 副作

8、用 : 肝脏毒性 因子 Xa直接凝血酶抑制剂 常规直接凝血酶抑制剂 -监测 APTT 延长至正常对照的 1.52.5为佳 缺点 :高浓度效果差 其他方法 : 蛇静脉酶凝结时间法 （ ECT) 凝血酶原诱导的凝结时间法 ( PiCT)-还可监测肝素 . TEG 监测比伐卢定 抑制凝血酶生成 -维生素 K拮抗剂 香豆素 华法林 双香豆素维持 4 7天，华法林维持2 5天 维生素 K拮抗剂 Coumadin (warfarin) 抑制与凝血因子有关的维生素合成 促凝因子减少 : FVII, FIX, FX, 凝血酶原 (FII) 抗凝因子增加 : 因子 C, 因子 S 作用时间 长 (7 天 ) 起

9、效慢 副作用 : 矛盾 出血 抗凝血剂效果 血栓 (因子 C) 促凝血效果 监测 INR TEG 维生素 K拮抗剂 监测 血浆凝血酶原时间 （ PT） 正常对照的 12倍为宜 INR(国际标准化比率 ) PT标准化 香豆素治疗 范围 : 10-14 min 并非所有凝血因子 凝血酶生成的衰减 血小板抑制 GPIIb/IIIa 抑制剂 仅用肝素 : 减少凝血酶生成，但不抑制纤维蛋白形成 肝素 + GPIIb/IIIa 抑制剂 :减少凝血酶生成，抑制纤维蛋白形成 . 其它血小板抑制剂 ? 促凝血酶生成 促凝血剂 促凝血剂 : R 促凝血酶生成药物 重组 FVIIa 诺其 MOA:类似 FVII促使

10、凝血 主要用于血友病，外科止血 监测 :TEG 基线 rFVIIa 治疗后 Hendriks HGD et al. Blood Coagul Fibrinol 2002; 13:309 促凝血酶生成 凝血酶原复合物 (PCC) 主要组成成分：凝血因子 、 、 、 在频繁使用或长时间使用的情况下可能引起 DIC或血栓症 促凝血酶生成 血制品 新鲜冰冻血浆 FFP 用于凝血因子缺乏的病人 冷沉淀 主要用于 因子、纤维蛋白原缺乏的出血病人 Anti-platelet agents: “no effect” need PlateletMapping Pro-platelet agents: MA 抗血

11、小板治疗 目的 : 抑制血小板聚集 阻止血小板粘附、活化 /分泌和聚集，防止血栓形成 R R R R R R Second Messenger Pathways: cAMP PIP2 Ca2+ Ca2+ Phospholipid Arachadonic acid TXA2 GPIb TXA2 Expression Membrane Procoagulant activity Platelet ADP Epineprine Thrombin Collagen PAF TXA2 COX-1 粘附 聚集 分泌 活化 血栓 Inhibits platelet function R R R R R R

12、Second Messenger Pathways: cAMP PIP2 Ca2+ Ca2+ Phospholipid Arachadonic acid TXA2 GPIb TXA2 Expression Membrane Procoagulant activity Platelet ADP Epineprine Thrombin Collagen PAF TXA2 COX-1 血小板激活 - 90(+) 有拮抗剂 - Thrombin 凝血酶是最有效的全激活剂 Inhibits platelet function 抗血小板药物 GPIIb/IIIa 抑制 药： 如 ReoPro阿昔单抗 ,

13、Aggrastat替罗非班 , Integrilin依非替巴 ) TAX2受体抑制药： 如 Aspirin阿斯匹林 ADP受体抑制药： 如 Clopidogrel (Plavix)波立维， Dipyridamol (Persantine)潘生丁 常规抗血小板治疗的监测 血小板聚集试验 (platelet aggregation test,PAgT), 出血时间 (bleeding time,BT) 血小板计数 缺点： 1.手工聚集试验和 BT测定很难作到统一标准化 2.时间长 3.临床相关性差 抗血小板药物 ADP和 TAX2受体抑制药 抗血小板药物 ADP受体抑制药 MOA 不可逆地抑制 ADP 受体 起效 慢 (1 hrs) 药物抵抗 抵抗剂 : 输血小板？ 监测 TEG 血小板图 (ADP) 副作用 出血 TEG血小板图监测波立维 Net G = 3.5 Plavix 病人 有无出血风险 ? 有无血栓风险 ? (MA = 49.9/G =5.0) 病人支架后 Net G = 9.6 抗血小板药物 TAX2受体抑制药 MOA COX-1 受体抑制剂 不可逆地抑制 TXA2受体分泌（通过AA途径） 药物抵抗发生率 0.4 30% 抵抗剂 : 输血小板？ 监测 TEG 血小板图 (AA) 副作用 出血 阿司匹林 325 mg 病人 病人抱怨有出血 阿司匹林