遗传代谢病及癫痫

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1、遗传代谢病与癫痫,人类11,000多种已知遗传病中，约1/3直接或间接累及CNS功能，至少200多种伴惊厥,其中50多种出现在婴儿。 遗传代谢病较少成为癫痫发生的原因，但常有惊厥 代谢性对症治疗少数对癫痫防治有效，多需用抗痫药 未控制的癫痫不仅影响发育，导致进一步脑损伤 发作类型与EEG无特殊性，但往往呈难治性 婴儿，儿童多，可发生在急性失代偿期，也可为主要症状之一,遗传代谢病癫痫的分类原则,主要按照导致惊厥可能的发病机制 （能量缺乏，中毒，神经元功能，神经介质，维生素依赖） 按临床癫痫发作类型 按代谢病发病年龄 按对代谢治疗是否有效?,一、遗传性能量代谢疾病与癫痫,1) 线粒体病：脑肌病为主

2、。2660%有癫痫，Leigh病中1/2惊厥，发生早，伴智力倒退，各种类型惊厥。因ATP产生产生膜电位不稳。婴儿，儿童发病的线粒体脑病多见肌阵挛惊厥（包括眼睑扑动），伴智力下降。 全部婴儿痉挛病例中8%为线粒体病 EEG爆发抑制，阵发不规律多棘波 形式多种形式发作，持续状态,线粒体DNA(mtDNA)是细胞中唯一的、能自我复制的、多拷贝环状双链DNA(16.6Kb)。由于高密度地编码呼吸链酶蛋白及相应的tRNA。故具有无内含子，高度保守的特点。同时由于无核蛋白保护，易产生获得性突变。与高能量消耗器官，(如脑、心、肌肉)的病变密切相关。由mtDNA本身突变导致的疾病属于母系遗传方式，如几种常见于

3、小儿时期的线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)。但线粒体病还可在丙酮酸代谢、脂肪酸氧化等过程中，由各种生化酶的基因缺陷所致，近年证实70由核基因突变 引起。 线粒体脑肌病临床表现取决于体内异常mtDNA所占比例，线粒体代谢包括几个环节：底物转运，底物利用，三羧循环，呼吸链，氧化磷酸化。,表2 线粒体脑肌病遗传方式基因突变,疾病 DNA突变 遗传方式 生化缺陷 KSS mtDNA缺失、重排 散发 呼吸链酶多处部分缺陷 MELAS mtDNA点突变 母系 呼吸链酶、 A3243G多 MERRF mtDNA点突变 母系 同上， A8344G，T8356C L

4、eigh 1.核DNA突变 1.常隐 CoX 2.mtDNA点突变 X连锁 PDHCEI-a (nt8993) 2.母系 LHON mtDNA 母系 15种点突变 nt11778,14459 肉硷缺乏症 核DNA突变 常隐 基质转运或利用的缺陷,临床表现取决于体内异常mtDNA所占比例,线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒与卒中(MELAS)3-11岁起病多，卒中样发病，惊厥，偏瘫，头痛及耳聋。MRI显示双侧脑软化灶。 肌阵挛癫痫伴破碎样红纤维(MERRF)肌阵挛发作及小脑共济失调，应与Ramsay Hunt 病鉴别。 Kearns-Sayre综合征(KSS)外眼肌麻痹，心肌传导异常，小脑症候等为主。 L

5、eigh病以吸呼异常，进行性肌张力低下，外眼肌麻痹为主要表现。MRI/CT双侧基底节区异常。 肉硷缺乏综合征进行性肌无力，发性低酮性低血糖、类Reye征样呕吐甚至昏迷。血中肉硷减低。 Leber遗传性视神经萎缩(LHON)少年起病，以进行视力下降及全身肌张力不全为主。,实验室诊断,血清乳酸，丙酮酸浓度升高，正常乳酸0.5-2mmol/L,丙酮酸0.03-0.1mmol/L。 肌肉活检病例检查可见异型线粒体及RRF。 DNA诊断PCR鉴定mtDNA突变。,MERRF mt tRNAlys突变累及线粒体钙离子调控，mt谷氨酸代谢失调，有EEG光敏巨大电位 MELAS mt tRNAleu突变急性类

6、卒中发作时惊厥多可有部分癫痫持续状态（起源于受累皮层区）,癫痫部分持续状态 （Epilesia partialis Continua）,进行性婴儿脑灰质营养不良（Alpers病）常隐，进行性脑灰质变性伴肝硬化。肌阵挛，GTCS，认知落后，肌无力，偏瘫，乳酸（与Leigh不同处为脑皮层，小脑，底节，脑干均受累），累及NADH利用，ComplexI,PDH缺陷， mt DNA 多聚酶， 注意与Rasmussen综合征鉴别。 非抽搐性持续状态，EEG高峯失律产生认知减退。,2）肌酸（creatine)代谢病的三种主要缺陷 X连锁肌酸转运缺陷，累及肌酸进入脑内 胍基乙酸甲基转移酶（GAMT）缺陷，累及

7、肌酸合成，难治癫痫 精氨酸甘氨酸脒基移换酶缺陷 GAMT缺陷症常隐出生一月内发育迟，肌无力，特殊运动，伴多种类型难治癫痫。EEG异常。年长儿有孤独症样行为，MRI苍白球异常信号。H-MRS脑肌酸、磷酸肌酸峰消失，淋巴、成纤、羊水细胞GAMT活性，体液中胍基乙酸。口服补充肌酸（350mg2g/kg/天）,3）葡萄糖转运子I（GLUT1）缺乏综合征： GLUT1是膜糖基化的蛋白与其它GLUT提供葡萄糖专一性穿过多数BBB的基础速度，缺陷时无法补偿而导致脑能量危机，GLUT1基因（chr1p35-p31.5），多为杂合突变，常显？新生突变。出生前后正常，早发惊厥（青紫发作，点头，眼动）。空腹重，肌无

8、力，共济失调，特殊运动步态，全面发育落后，小头等。严重性变异大（有很轻者）。临床非进行性，逐渐进步。已有本病不伴惊厥的报告。,凡不伴低血糖及CNS感染，惊厥、CSF糖低者（减至正常1/2）均应疑似GLUT1DS。 诊断：CSF糖与血糖比例应在46小时空腹后取， 而非发作后，CSF/血（葡糖） 0.46 血糖在腰穿前取，防止高血糖 应分析CSF细胞，蛋白，糖，乳酸浓度 根据患儿查体，血糖，发作间EEG正常，发作时EEG婴儿可见局部慢波或痫样放电，儿童可有广泛2.5-4HZ棘慢波。有多种惊厥发作形式,脑CT、MRI多正常，PET可有代谢性改变，基因突变鉴定，RBC葡糖摄取可比对照减1/2，胞膜GL

9、UT1表达。尚不能产前诊断。 生酮饮食， -lipoic acid硫辛酸(Thioctic acid 600-1800mg/day 分为Tid)，免用抗痫药，咖啡、茶可抗GLUT1。 体外GLUT1突变体在蛙卵母细胞表达功能研究。 GLUT1D转基因动物证实可产生胚胎畸形。,4）低血糖：是惊厥的常见而易处理的代谢性原因，每个惊厥病儿均应注意除外。长程低血糖惊厥可导致海马硬化，以后可致TLE。新生儿累及枕叶也可导致病变性癫痫。 除外潜在代谢病产生低血糖，应检测：(1)血糖(2)-羟丁酸(3)自由脂肪酸(4)乳酸(5)氨基酸 (6)酰基肉硷脂(7)氨(8)胰岛素(9)生长激素(10)皮质醇(11)

10、有机酸，尿酮体。,二）贮积产物累及神经元功能，多伴难治癫痫 1）神经节脑苷脂贮积症： Tay-Sachs-惊厥突出，惊跳，黄斑樱红点，已糖胺酶A缺陷,进行性早婴期神经脂类代谢病,病名 发病 遗传 内脏 黄斑 骨骼 惊厥 步态 智低 年龄 红点 共济 GM1 出生 常隐 + + + + 面畸 GM2 (Tay- Sachs 46月 常隐 - + - 惊跳 - + Krabbe 46月 常隐 - - - - + 热、强直 MLD 1岁半 常隐 - - - + + 神经传速 高雪 68月 常隐 + - - 颈后仰 + + 球征BM 牛门匹克 68月 常隐 + + - 特异 + + BM,2）神经元腊

11、样脂褐质沉积症 （Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, NCL）,常隐，是重要的儿童早年致死性神经变性病，1826年发现首例，1995年证实首个相关基因。现按遗传学分为8种包含临床多种表型的分型。,两种溶酶体酶缺陷： 棕榈酰蛋白硫脂酶I （PPT1） 三肽基肽酶I（TPP1）（底物含线粒体ATP合酶亚单位C，SCMAS） 溶酶体贮积物（脂色素，自发萤光，病理特点），存在各种组织，只在CNS/网膜伴神经元丢失 超微水平特点：嗜锇颗粒沉殿（GRODS），曲线状（CV），指纹状（FP），直线状（RL）。 淋巴细胞胞质空泡,表： NCLS遗传学分类 遗传 基因 基因产物 起病

12、 EM 主要 病名 位 （年龄，岁） 脂色素 贮积蛋白 CLN1 1p32 PPT1（可溶溶酶体） 0.1-38 GROD SAPA/D 蛋白 CLN2 11p15 TPP1 （可溶溶酶体） 2-8 CV/混 SCMAS 蛋白 CLN3 16p12 CLN3蛋白（溶酶 4-10 FP/混 SCMAS 体膜蛋白） CLN4 ? ？ 11-55 FP/GR SCMAS CLN5 13q22 CLN5蛋白（可溶溶 4-7 FP.CV.RL SCMAS 酶体膜蛋白） CLN6 15q21-23 CLN6蛋白 (ER 1.5-8 CV .FP .RL SCMAS 膜蛋白) CLN7 ? ？ 1-6 FP

13、/混 SCMAS CLN8 8p23 CLN8蛋白 5-10 CV or SCMAS (ER膜蛋白) 类GROD,临床： 显著视力受累 CNS受累特殊溶酶体贮积物,CLN1：PPT1缺陷 有婴儿（50%），晚婴，少年，成年四型，GROD特异，芬兰多，临床MR1EM酶诊断。 婴儿型（M1M256730）发育迟，肌无力，兴奋性高（出生30月），进行性认知视觉（2岁），共济征，异常 运动，（3岁），社交肌阵挛癫痫。眼底视神经萎缩，黄斑棕，无色素，613岁死亡。,晚婴上述征稍迟 少年57岁上述症状渐重，网膜有色素，成年精神征 EEG1岁半2岁睁眼反应纺缍消失，3岁内波幅平 MRI13月开始脑萎缩，3岁

14、小脑萎缩，4岁严重脑萎缩 ERG（3岁），VEP（4岁），皮层SEP进行性消失 注意除外线粒体病，lebers视神经萎缩。PPT1缺陷使长链 脂肪酸的半胱氨酸三脂贮积有毒性，正试Cysteamine。 产前诊断,CLN2典型晚婴型，TPP1突变，2 4岁起病，0.46/10万活婴，伴癫痫，肌阵挛，认知异常运动，46岁盲，网膜变性无色素，10 20岁死亡。少年型6 8岁起病，可保存视力，有癫 痫，存活长。 EEG-枕区光敏感12HZ棘波 ERG，VEP-后期消失 MRI-进行性脑萎缩 临床+CV+酶+DNA 产前诊断,CLN3少年型NCL伴CLN3突变（溶酶体跨膜糖蛋白）冰岛7/10万，47岁视力，2 10岁内盲，黄斑网膜变性有色素，视神经萎缩，认知，语言 ，肌阵挛癫痫，小脑，锥外系运动， EEG-杂乱棘慢波，ERG，VEP-异常早，MRI-脑萎缩（多在15岁后），PET葡糖利用（距裂重），淋巴细胞胞质空泡（血片），皮肤超微FP，DNA 。注意除外过氧化物酶体/线粒体病，色素网膜炎等，本病有进展缓慢型。