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1、队列研究 （ Cohort Study ）,病因研究的三个阶段,分析性研究,描述性研究,病因推断,验证病因假设,提出病因线索 形成病因假设,推断暴露和疾病 之间的因果关系,队列研究,流行病学实验,病例对照研究,现代流行病学的三大支柱,吸烟和肺癌关系的病例对照研究 20世纪的前瞻性研究（队列研究） 1948年链霉素治疗肺结核的随机对照临床试验研究,现代流行病学,病 例 对 照,队 列 研 究,R C T,医学干预效果证据的分级,最高质量 最低质量,回答各类临床问题的研究类型,From: http:/www.hsl.unc.edu/Services/Tutorials/ebm/Question.h
2、tm,合并的统计量效应指标,一 基本概念 二 基本原理 三 特 点 四 类 型 五 应用范围,第一节 概 述,一 基本概念,队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一群人，分为固定队列和动态队列。 暴露(exposure) 指接触过某种欲研究的因素（如重金属）或具有某种特征（如年龄、性别及遗传等）和行为（如吸烟）。 可以是一种健康或疾病的状态，也可以是一种生物学特征，如某种基因分型、代谢的状态等。,固定队列 Fixed Cohort,出现结局,未出现结局,研究开始,研究结束,动态队列 Dynamic Cohort,出现结局,失访,研究开始,研究结束,二 基本原理,根据研究对象是否暴露
3、于某研究因素或其 不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组； 随访一定时间，比较两组之间所研究结局 (outcome)发生率的差异，研究暴露因素与 结局之间的关系。,目标人群 未患某研究 疾病,代表 性样 本,Yes,No,Yes,No,暴露组,非暴露组,时间顺序,是否暴露某个危险因子,结局（疾病）,队列研究原理的结构模式图,三 特 点,时序由现在或过去到将来 按暴露与否进行分组 观察性对比研究 从“因”到“果”的研究,四 类 型,前瞻性队列研究 历史性队列研究 双向性队列研究,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已有的历史资料,回顾性收集已有的历史资料,继
4、续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,队列研究类型示意图,五 应用范围,检验病因假设 评价疾病预防效果 观察暴露因素与多种疾病结局的关系 研究疾病自然史,判断是否为队列研究,高盐饮食人群与发生高血压的关系研究； 评价食盐加碘预防地方性甲状腺肿的效果研究； 在高盐饮食人群中调查高血压患病情况； 在肝癌患者中探讨感染乙型肝炎病毒是否为危险因素；,一 确定研究因素 二 确定研究结局 三 选择研究对象 四 确定队列大小 五 资料收集与随访 六 质量控制,第二节 设计与实施,一 确定研究因素,确定收集其他可能影响结局暴露因素 混杂因素 人口学特征等,暴露因素的测量,性质 定性(quality) 定量(qua
5、ntity) 方法 访谈 实验室检查 查阅记录,暴露因素,疾病事件 （危险因素或致病因素）,疾病事件 （保护因素）,结局是研究队列中预期结果事件 结局的测量采用国际或国内通用的标准 结局不仅限于发病、死亡,发病或死亡 某些血清指标 分子标志的变化 定性或定量,二 确定研究结局,吸烟,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,一次研究可有多个结局,从目标人群中抽出的具有代表性的人群 未患所研究疾病 分为暴露人群和非暴露人群,三 选择研究对象,暴露人群的选择,职业人群 特殊暴露人群 一般人群：代表性最好,结果外推性好； 有组织的人群：便于有效的收集随访资料， 易控制混杂因素。,暴露史明确，发病率高， 易得
6、出结果；,非暴露（对照）人群的选择,内对照 一群研究对象内部 如Doll & Hill 吸烟与肺癌关系的研究，选英国医生协会登记注册的执业医师作为对照。 外对照 一群研究对象外部 如在染料厂研究联苯胺致膀胱癌的作用，选择其他工厂的工人作为对照。 一般人群对照 一般人群现成的发病率或死亡率资料,四 确定队列大小,非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率P0 暴露人群的估计发病率P1 第一类错误概率，通常取0.05或0.01 把握度(power) 1-，通常取0.1,公式法,样本大小的计算,条件 暴露组和对照组样本含量相等,：两个发病率的平均值,P1：暴露组预期发病率 P0：对照组预期发病率,五 资
7、料收集与随访,基线资料的收集 确定随访期 随访目的和方法 观察终点与终止时间,随访目的,确定研究对象是否仍处于观察之中； 确定研究人群中的结局事件； 进一步收集有关暴露和混杂因素的资料。,随访的方法,利用纪录或档案； 进行特殊安排的随访； 有时需对环境做调查与检测，以确证一项暴露。,（end-point） 研究对象出现了预期的结果 整个研究工作截止的时间,观察终点,观察终止时间,调查员选择 调查员培训 制定调查员手册 监 督,六 质量控制,基本整理表 人时的计算 率的计算 效应的估计,第三节 资料的整理与分析,一 基本整理表,暴露组发病率= a/(a+b) 对照组发病率= c/(c+d) 如果
8、二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系,人时的计算（人年）,精确法 最准确的，但有时可能也是繁琐的 近似法 最简单的，但误差也大 寿命表法 比较专业，同时兼顾有上述两种的特点,动态队列,三 率的计算,累积发病率 发病密度 标化死亡比 标化比例死亡比,变化范围 01 适用条件 样本大，人口稳定，整齐的资料,累积发病率 (cumulative incidence),发病密度 (incidence density),变化范围 0 适用条件 观察时间长，人口不稳定，存 在失访，资料不很整齐,人时 是观察人数乘以随访单位时间的积（人年）,标化死亡比 (standardize
9、d mortality ratio, SMR),变化范围 0 适用条件 样本量小，结局事件的发生率比较低， 无论观察的时间长或短，都不宜直接计 算率时,标化比例死亡比 （standardized proportional mortality ratio, SPMR）,变化范围 0 适用条件 不能得到历年人口资料，仅有 死亡人数、原因、日期和年龄,四 效应的估计,相对危险度 归因危险度 归因危险度百分比 人群归因危险度 人群归因危险度百分比 剂量反应关系,相对危险度 RR（relative risk）,意义： 暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍 RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联
10、强度越大,Ie：暴露组发病率 Io：非暴露组发病率,RR与关联强度,归因危险度 AR (Attributable risk),意义： 暴露可使人群比非暴露时增加的超额发病数量 AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大,或,意义： RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大 AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大， 即公共卫生意义较大,RR与AR的区别,（1/10万人年）,归因危险度百分比 AR%,意义： 暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的 部分占全部发病或死亡的百分比。,或,（病因分值 EF）,人群归因危险度 (population attributable risk, PAR),意义 全人群中由于
11、暴露因素而导致疾病发生 率增加的大小 PAR值越大，暴露因素消除后所减少的 疾病数量越大,PAR= ItI0,It：总人群发病率 Io：非暴露组发病率,人群归因危险度百分比 PAR%,意义 PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比,或,Pe：总人群的暴露比例,（人群病因分值）,RR,AR,AR%,PAR,PAR%,说明暴露因素对暴露人群的生物学效应，即暴露的致病作用有多大；,说明暴露对一个全人群的危害程度，以及消除这个因素后可能使发病率或死亡率减少的程度。,分析方法 列出不同暴露水平下的发病率 以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平 的RR和RD（AR） 必要时，应对率的变化作率的趋势性检验,
12、剂量反应关系,表4-10 4059岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病6年发生情况,结果,随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的RR增大，说明存在剂量效应关系。,第四节 偏倚及其控制,选择偏倚 失访偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,selection bias,选择偏倚,研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在的差异。,产生原因 选择对象的方法不当 最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加 历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全 志愿者队列 研究开始时未能发现早期病人等,预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象。,控 制,lost to follow-up,失访偏倚,研究对象因迁移、外
13、出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚。,控 制,设计时 选择便于随访的人群 在计算的研究样本的基础上扩大10% 实施时 加强对随访员的管理 制定随访计划和监测措施 期中分析 整理资料时 对于有缺项或漏项的对象进行补查,information bias,信息偏倚,在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差。,疾病、暴露标准不明确 检验仪器不精确、检验技术不熟 询问技巧不佳记录错误，造假等,产生原因,控 制 提高临床诊断技术、明确各项标准 选择精确稳定的测量方法 事前调准仪器 严格实验操作规程 同等对待每个研究对象 培训调查员，提高技巧，统一标准,confounding bias,与所研究因素和结局均有联系的第三因素在暴露组与对照组的分布不均衡，混淆了研究因素和结果间的真实联系。,混杂偏倚,研究设计阶段 限制研究对象，匹配 分析阶段 分层分析、标准化或多因素分析,控 制,第五节 优缺点,优 点,直接获得暴露组和非暴露组的发病率或死亡率 直接估计危险度 符合时间顺序，验证病因的能力较强 获得一种暴露与多种结局的关系 收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚 可研究疾病的自然史,缺 点,不适于发病率很低的疾病的病因研究 易发生失访偏倚 耗时，耗人力、物力、财力 设计要求严密，资料的收集和分析难度较大 随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增加分析难度,
