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1、1,唐海智 四川修达医药有限责任公司 重庆办事处,镇痛药,（analgesics）,2,概述,疼痛 疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。 疼痛分类(痛觉冲动发生部位): 躯体痛:身体表面和深层组织-锐痛、钝痛 内脏痛 神经痛,躯体疼痛的分类,4,镇痛药 (analgesics),能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物,镇痛药的研究和发展,公元前4000年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻 1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡 1817年：从阿片中纯化出那可丁 1832年：从阿片中纯化出可待因 1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用 1848
2、年：从阿片中纯化出罂粟碱 1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药 1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状 1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点 1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体 1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽,5,缓解疼痛药物分类:,1.镇痛药(成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药):,2.解热镇痛抗炎药: 3.局麻药和抗抑郁药,作用于CNS，选择性抑制或消除痛觉。减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪，不影响意识。 镇痛作用强大，反复用易成瘾。 代表药：吗啡,抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,
3、无成瘾性。,6,镇痛药物的选择 脏器平滑肌绞痛抗胆碱药， 血管痉挛引起的心绞痛扩张血管药， 炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗炎药， 剧痛,锐痛强镇痛药,麻醉性镇痛药 抗抑郁药在非抑郁症时有镇痛作用 卡马西平抗癫痫药，治疗三叉神经痛 麦角胺治疗偏头痛,7,阿片类镇痛药,作用于中枢神经系统的镇痛药 分类（作用机制）： 1.阿片受体激动剂 2.阿片受体部分激动剂 3.其他,阿片生物碱（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（度冷丁）,特点:镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。,8,阿片受体激动剂,来源及构效关系： 阿片类生物碱: 按化学结构分为： 菲类：吗啡，可待因镇痛作用 异喹啉类
4、：罂粟碱平滑肌松弛作用 人工合成: 哌替啶,吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表.,是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥 物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。,9,11,吗啡（morphine） 历史：吗啡来源于罂粟。几千年前，在古希腊、埃及、罗马的史书就有罂粟特征和使用的记载。1803年德国药剂师从阿片中分离出了吗啡，由此奠定了吗啡的现代药理学基础。这是个里程碑，使得将天然产物衍化成标准化药物成为可能。近百年前，当良效药物寥寥无几时，人们就已知道吗啡能够分常显著地缓解重度疼痛，因此人们将吗啡称为“上帝自备之药”。时至今日，它仍被用作为强效镇痛的标准对照药。吗啡在阿片生物碱中含量最高，约为10，为
5、阿片镇痛的主要成分。,12,A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮,吗啡结构:,13,吗啡体内过程： 1 口服易吸收，肝脏灭活,生物利用度降低 2 30与血浆蛋白结合，少量进入中枢 3 部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效 部分形成吗啡6单葡萄糖醛酸甙活性加强，T1/2延长 4 代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘,14,药 理 作 用,中 枢 作 用 镇痛、镇静、欣快 抑制呼吸 其他: 缩瞳、 镇咳、呕吐等 平滑肌兴奋 心血管系统 其他,15,药理作用： 1 中枢作用： 镇痛，镇静 慢性钝痛间断性锐痛
6、抑制呼吸 镇咳： 其它中枢作用：,镇痛不影响意识和其它感觉，有明显的欣快感,机制：降低呼吸中枢对血液中的CO2张力的敏感性 抑制脑桥呼吸中枢,抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体,缩瞳：作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼神经缩 瞳核兴奋延脑的CTZ，引起恶心呕吐 促进垂体后叶释放抗利尿激素,16,2 平滑肌作用： 兴奋胃肠道平滑肌，作用强持久， 便秘 胃窦部及十二指肠的平滑肌张力，胃排空时间 肠平滑肌张力推进性蠕动回盲部肛门括约肌张力 消化液的分泌抑制，食物消化延迟 中枢抑制，便意迟钝, 胆道平滑肌痉挛 胆绞痛 输尿管平滑肌收缩 肾绞痛 膀胱括约肌张力 尿潴留 支气管平滑肌收缩，诱发哮喘
7、 3 心血管作用： 4.其他:免疫抑制 血管扩张，血压下降,17,吗啡的镇痛作用机制： 药物与不同 脑区的阿片 受体结合， 形成突触 前抑制,18,作用机理,镇痛药激动阿片受体,激活脑内“抗痛系统”,阻断痛觉传导,产生中枢性镇痛作用,体内抗痛系统,由脑啡肽神经元,脑啡肽,阿片受体组成.,阿片受体在脑内分布广泛,脊髓胶质区,丘脑内侧,脑室,导水管周围灰质;疼刺激传入,疼整合和感受,边缘系统和蓝斑核, 情绪和精神活动有关,中脑盖前核, 与缩瞳有关,延脑孤束核, 镇咳,呼吸抑制,中枢交感张力降低,脑干极后区, 孤束核,迷走神经背核;与胃肠活动有关,19,1 镇痛 急性锐痛 心梗引起的心绞痛 内脏绞痛
8、解痉药,临床应用,2 心源性哮喘 左心衰急性肺水肿肺换气功能 CO2潴留呼吸困难 吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周阻力回心血量心脏功能抑制呼吸中枢呼吸中枢对CO2的敏感性症状缓解 3 止泻,心源性哮喘 左心衰急性肺水肿,呼吸困难.需 强心、利尿、扩血管等综合治疗 除用强心苷,氨茶碱外,用吗啡,20,不良反应,1.头晕,恶心,呕吐,便秘,胆绞痛,呼吸抑制,2. 耐受性,成瘾.一旦停药,有戒断症状.如兴奋,失眠,震颤,流泪,流涕,腹泻,虚脱,戒断症状与蓝斑核NA能神经元活动增强有关,可乐定 抑制蓝斑核放电,缓解吗啡戒断症状,21,3.急性中毒,昏迷,缩瞳,呼吸抑制,休克.纳洛酮对呼吸抑制有显
9、效,禁忌证,禁用于分娩止痛,哺乳期妇女止痛,禁用支气管哮喘,肺心病,颅外伤,22,可待因 (甲基吗啡) 1 可待因在阿片中含量为5，在体内脱甲基后转变为吗啡 2 镇痛，脱甲基后转变为吗啡，但镇痛作用比吗啡弱(1/101/12),比解热镇痛药强 3 镇咳作用比吗啡弱(1/4).,23,哌替啶 pethidine, 度冷丁 dolantin, 杜冷丁 meperiding,人工合成的镇痛药,24,药理作用： 1中枢作用 镇痛，镇静， 镇痛效力低于吗啡，镇痛的同时产生欣快 抑制呼吸，作用强度与吗啡相似 其它中枢作用：A 轻度抑制咳嗽中枢 B 兴奋CTZ C 增强前庭器官的敏感性,25,2 心血管系统
10、：体位性低血压 3 平滑肌作用： 兴奋胃肠道平滑肌作用弱于吗啡，作用时间短，不引起便秘 对胆道平滑肌的作用弱于吗啡， 对正常的支气管平滑肌治疗量时无影响 对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响，不延长产程,药理作用：,26,1 镇痛:可代替吗啡，用于各种剧痛，如对创伤、手术 后疼痛、内脏绞痛等 2.心源性哮喘和肺水肿:可用来代替吗啡。 3.麻醉前给药人工冬眠:和氯丙嗪、异丙嗪使用组 成冬眠合剂，发挥镇静、镇痛、麻醉作用,临床应用：,27,1 、耐受性及成瘾性比吗啡弱 2、剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药,不良反应,28,芬太尼,3. 不良反应有眩晕、
11、恶心、呕吐、抑制呼吸、成瘾,1. 镇痛作用比吗啡强100倍;肌内注射维持1-2h,用于剧痛,2. 与麻醉药合用,减少麻醉药用量,29,1.具有与吗啡相似的镇痛作用,耐受性与成瘾性发生较慢,美沙酮,2.多次用药:镇静作用强,3.用于剧痛,30,3.个别人有成瘾性,强痛定,1. 镇痛作用为吗啡的1/3,2. 用于偏头痛,三叉神经痛,炎症,外伤性痛,关节痛,31,喷他佐辛(pentazocine 镇痛新) -阿片受体部分激动剂,1. 合成镇痛药，主要激动,受体;又可拮抗受体；,2. 镇痛作用起效快,呼吸抑制作用为吗啡的1/2；,3. 成瘾性极小；,32,产品说明书：,【适应症】 适用于各种疼痛。如癌
12、性疼痛、创伤性疼痛、手术后疼痛，也可用手术前或麻醉前给药，作为外科手术麻醉的辅助用药。 【用法用量】 皮下、肌内注射或静脉给药，一次30mg（1支），必要时每3-4小时一次或遵医嘱。静脉给药时用注射用水稀释且滴速每分钟不超过5mg，一日最大剂量不超过240mg。 【药理毒理】 本品为阿片受体的部分激动剂。镇痛效力较强，皮下注射30mg（1支）相当于吗啡10mg的镇痛效应。呼吸抑制作用约为吗啡的1/2。增加剂量其镇痛和呼吸抑制作用并不成比例增加。对胃肠道平滑肌作用与吗啡相似，但对胆道括约肌作用较弱，对心血管作用不同于吗啡，大剂量反可引起血压上升，心率加快，此作用可能与升高血浆中儿茶酚胺含量有关。
13、,33,【禁忌】 1、中毒性腹泻，毒物聚集于肠腔尚未排尽； 2、急性呼吸抑制，通气不足； 3、遇有血液病或血管损伤出现凝血异常时，以及须作穿刺的局部有炎症时，不得作硬膜外或蛛网膜下隙给药，戒断时由此给药也并不能使症状改善或减轻。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 慎用。 【儿童用药】 小儿由于清除率缓慢，半衰期长，尤其容易引起呼吸抑制，用量应低于常用量。 【老年用药】 衰老患者由于清除率缓慢，半衰期长，尤其容易引起呼吸抑制，用量应低于常用量。,34,喷他佐辛 生产企业简介：,北京双鹤药业股份有限公司 （股票代码：600062） 2007年 入选北京国企十大创新企业。 入选北京市和谐劳动关系单位。 入选中国维权、放心、诚信企业。,35,常用镇痛药的比较,吗啡 完全 10 30 45 哌替啶 完全 75100 15 24 芬太尼 完全 0.125 20 0.51 喷他佐辛 部分 30 23 24,名称 受体类型 激动剂类型 镇痛当量（mg） 起效时间（分）维持时间（小时）,36,阿片受体的拮抗剂 纳洛酮 naloxone 作用特点：1 、结构与吗啡相似 2、与阿片受体的亲和力比吗啡和脑啡肽强，无内在活性 3、iv 或im 小剂量可翻转阿片类的作用，成瘾者出现戒断症状 4、应用：阿片类急性中毒、抗休克,谢谢!,
