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1、抗菌药物的临床应用进展 解放军总医院呼吸科 刘 又 宁 90年代国内抗菌药物使用经费占药品总经费比例 051015202530354045501990 1991 1992 1993 1994 19952. 医院内抗菌药物使用频度及经费 调查范围 患者使用频率 (%) 占药品总经费 比例 (%) WHO 30 15-30 国内 40-80 25-45 我院 50-70 30-40 国内临床各类抗菌药物应用比例 抗菌药物 比例 (%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内脂类 4.0 其他 17.1 青 霉 素 类 天然青霉
2、素 (如青霉素 G) 耐酶青霉素 (如甲氧苯青霉素 ) 广谱青霉素 (如氨苄青霉素 ) 头 孢 菌 素 类 第一代 (如头孢唑林 ) 第二代 (如头孢呋新 ) 第三代 (如头孢哌酮 ) 第四代 (如头孢匹罗 ) 非典型 -内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂 (如舒巴坦 ) 单环类 (氨曲南 ) 头霉素类 (如头孢美唑 ) 碳青霉烯类 (如亚胺培南 ) 头孢烯类 (如氟氧头孢 ) -内酰胺环结构图 (1) N S COOH O R-CONH 青霉素主核 6-氨基青霉烷酸的基本结构 （ ： -内酰胺环） S COOH R1-CONH O N R -内酰胺酶作用点 -内酰胺环结构图 (2) 头孢菌素主核 7
3、-氨基头孢烷酸的基本结构 （ ： -内酰胺环） -内酰胺酶的分类 Bush分型 遗传类型 分子分型 水解底物谱 酶抑制剂 代 表 酶 CA EDTA 1 质粒 /染色体 C 头霉素、头孢类 - - AmpC,MIR-1, 2a 质粒 A 青霉素 + - 普通青霉素酶 2b 质粒 /染色体 A 青霉素、头孢类 + - TEM-1,TEM-2,SHV-1 2be 质粒 A 青霉素、头孢类、单环类 + - TEM-326,SHV-26 2br 质粒 A 青霉素 - TEM-3036,TRC-1 2c 质粒 A 青霉素 + - PSE-1,3,4 2d 质粒 D 青霉素 - OXA-111,PSE-2
4、 2e 质粒 A 头孢类 + - 从普通变形菌诱导的头孢菌素酶 2f 染色体 A 青霉素、头孢类、青霉烯 + - NMC-1,SME-1,IMI-1 3 质粒 B 青霉素、头孢类、青霉烯 - + IMP-1,L1,CcrA金属酶 4 / / 青霉素 - - 洋葱伯克霍尔德菌产生的青霉素酶 -内酰胺抗生素对抗 -内酰胺 酶的水解作用的途径 提高 -内酰胺抗生素对 -内酰胺酶的稳定性，使其不被破坏。 比如伊米培能等碳青霉烯类抗生素对 -内酰胺酶高度稳定，一般不被 -内 酰胺酶水解，只有非常少见的金属酶（见附表）才能水解掉碳青霉烯类抗 生素； 将一种 -内酰胺抗生素与其他药物或 -内酰胺酶抑制剂组成
5、合剂，用另一 种药物（大多为 - 内酰胺抗生素）或酶抑制剂来对抗、抑制 -内酰胺酶， 保护原来的药物不被破坏，仍然发挥抗菌作用。其中， -内酰胺抗生素 与酶抑制剂组成的复合制剂在临床上应用更为普遍。 三种酶抑制剂对不同类型 -内酰胺酶抑制能力比较（ 2） -内酰胺酶 （分子结构分型） IC50（ M ） 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 A类 PC1（金黄色葡萄球菌） TEM-1 TEM-2 TEM-6 TEM-12 SHV-1 SHV-2 SHV-5 B类 L1 C类 P99 BIL-1 FOX-1 D类 OXA-1 0.03 0.09 0.18 0.12 0.012 0.03 0.05 0.01
6、 400 100 360 100 1.8 0.08 6.1 8.7 0.45 0.085 17 2.8 0.63 400 5.6 18 100 4.7 0.03 0.04 0.05 0.17 0.013 0.14 0.13 0.08 400 0.009 3.2 100 1.4 注： 1. IC50为 50%酶活性被抑制时的 -内酰胺酶抑制剂浓度 2. 数据摘自 :Bush K,et al.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-1233 目前临床应用的各种 -内酰胺抗生素 /酶抑制剂一览 阿莫西林 /克拉维酸 替卡西林 /克拉维酸 氨卞西林 /舒
7、巴坦 美洛西林 /舒巴坦 头孢哌酮 /舒巴坦 派拉西林 /他唑巴坦 -内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则 应当强调指出的是，不是任意一种 -内酰胺抗生素随便与一种酶抑 制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则 : -1. 配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用 ; -2. 两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、排泄途 径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了 二药伍用制成合剂的价值。 超广谱 -内酰胺酶 随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱 -内酰胺酶（ ESBLs）的 细菌越来越常见 大多数第三代头孢菌素可被 ESBLs水解失去活性。我国不同地区、不同医院 细菌产
8、生 ESBLs的能力有所不同，以较常产 ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆 菌为例，其产 ESBLs的比例在 1350%或更高 一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生 ESBLs的比例越高。 我国广州、深圳等城市细菌产生 ESBLs的现象比较严惩第三代头孢菌素耐药 情况也很显著。有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦 超过 30%，就应当暂停其使用而策略性更换药物。 各类抗生素对产 ESBLs细菌的体抗菌外活性 (1) 抗生素 MICr MIC50 MIC90 敏感率 (%) 中介率 (%) 耐药率 (%) (mg/L) (mg/L) (mg/L) 氨苄西林 6464
9、 64 64 0 0 100 阿莫西林 6464 64 64 0 0 100 替卡西林 128128 128 128 0 2.56 97.43 哌拉西林 32128 128 128 0 7.69 92.31 美洛西林 3264 64 64 0 20.5 79.5 阿莫西林 /克拉维酸 8/4 64/32 64/32 64/32 2.56 33.28 64.16 替卡西林 /克拉维酸 32/2 128/2 64/2 128/2 2.56 53.76 43.68 氨卞西林 /舒巴坦 4/2 64/32 16/8 64/32 15.36 35.84 48.8 美洛西林 /舒巴坦 2/4 64/4 32/4 64/4 17.92 79.52 2.56 头孢哌酮 /舒巴坦 4/4 64/64 16/16 32/32 56.32 41.12 2.56 派拉西林 /他唑巴坦 8/4 128/4 16/4 64/4 53.76 43.68 2.56 各类抗生素对产 ESBLs细菌的体抗菌外活性 (2) 抗生素 MICr MIC50 MIC90 敏感率 中介率 耐药率 (mg/L) (mg/L) (mg/L) (%) (%) (%) 头孢哌酮 3264 64 64
