外源化学物的毒理机制

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1、1,第四章 外源化学物的毒理机制,2,学习要求:,掌握化学物产生毒性的可能途径 了解化学物的一般毒性机制 熟练掌握化学物毒作用的分子机制 了解常见的影响毒作用的因素,3,要评价化学毒物对机体是否具有毒性或毒性的大小就必须对化学毒物的毒性作用进行定性和定量的研究。,毒作用机制研究内容包括： 毒物如何进入机体（接触途径） 怎样与靶分子相互作用 怎样表现其有害作用 机体对损害作用的反应,第一节 概述,补,4,化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。 主要涉及的毒作用机制有： 涉及干扰正常受体-配体的相互作用 干扰生物膜功能 干扰细胞能量生成 与生物大分子共

2、价结合 氧自由基过量生成 细胞内钙稳态失调 细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、选择性细胞致死 细胞程序性死亡（凋亡） 癌基因等肿瘤相关基因突变等等,5,一、终毒物(ultermate toxicant),终毒物是指一种特别化学性质的物质，它可与内源性靶分子(如受体、酶、DNA、微纤维蛋白及脂质等)相互作用，使整体性结构和或功能改变，从而导致毒性作用。 毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定的。,6,终毒物的类型及其来源：,母体化合物：铅、河豚毒素、CO 母体化合物的代谢物：砷砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧 如，过氧化氢、杀草快 内源性化合物,7,二、化学毒物产生毒性的可

3、能途径,化学毒物,吸收、分布、代谢、排泄,与靶分子相互作用,细胞功能失调、损伤,细胞修复功能失调,毒 性 作 用,最直接的途径,较为复杂途径,最为复杂的途径,8,复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤：,毒物被转运到一个或多个靶部位 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 细胞结构的损伤和功能的失调 启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应,9,10,1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢 影响组织对氧的利用 影响酶的活性 3、损害机体的生理功能 对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、心

4、血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、内分泌系统的毒性作用,第二节 化学物质的一般毒性作用机制,11,第三节 化学物质毒作用的分子机制,一、化学物质对生物膜的损害作用 对生物膜的组成成分的影响 对膜脂质的影响（改变膜脂质的组成 、改变膜结构的性质、引起膜脂质的过氧化） 对膜蛋白质的影响 对膜糖的影响 对生物膜物理性质的影响 对膜通透性的影响 如,重金属、DDT 对膜流动性的影响 如,DDT、对硫磷、乙醇、铅 对膜表面电荷的影响,补,12,细胞内钙稳态 离子钙和结合钙 细胞内钙离子浓度低于细胞外钙离子浓度 钙离子称为体内第二信使,2+ Ca,2+ Ca,-3 10 mol/L,膜外,膜内,-7

5、 10 mol/L,蛋白质结合钙,二、化学物质对细胞钙稳态的影响,细胞内游离钙水平的提高是许多细胞死亡之前或死亡时的常见现象。 体内钙稳态失调 镉离子细胞内钙离子浓度升高,13,“女儿国”的故事,在我国南方的深山老林里，就仍保持着女性至上的人际关系的村落，一个犹如神话传说般的“女儿国”。这个神奇的村落位于海拨1500多米我国的湖南炎陵、资兴和桂东县交界的群山之间。村落四面环山，山上竹修林茂，两泓溪流绕村而过，颇有人间仙境的感觉。村里的村民多为瑶族，大都以狩猎、采磨菇、卖竹笋为生。村子不大，也就60多人，但是90以上都是女的，为了延续后代，她们只得从外村招婿上门续继香火。,14,据当地的老人讲，

6、近100年来，这个村里几乎只生女孩不生男孩，尽管这些外来女婿不断改变这里的血缘关系，但“女儿国”的面貌仍然没有改变。有人推测， “女儿国”形成的原因可能与当地的水质有关。专家调查发现在这个村子的上游有一个废弃的锌矿，在矿床中含有镉，男人们喝了镉污染的水后，含有男性基因的精子就受到了损伤，育龄男子在喝了这个含有铬的水之后，就会破坏精子中的男性基因。所以，就导致了只生女孩不生男孩的局面，所以就很容易生女孩儿。 后来，国家有关部门首先清除了这个废弃的锌矿，然后又对这里的水进行了净化处理，生女不生男的状况才有所改变。,15,三、引起机体内生物大分子氧化损伤,1、自由基(free radicals)的来

7、源与类型 增毒的过程主要是使外源化学物转变为： 亲电物、自由基、亲核物、氧化还原性反应物等 自由基：是指独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。,特点：化学性质十分活泼； 反应性极高；具有顺磁性；半减期极短；作用半径短,16,自由基的类型 （1）以氧为中心的自由基 活性氧(ROS)：一类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。 包括：单线态（1O2）、超氧阴离子自由基(O-2 )、羟基自由基(OH)、过氧化氢(H2O2)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOX)、次氯酸(HOCl) （2）其他自由基 以氢为中心 以碳为中心（如三氯甲基自由基CCl3） 以硫为中心（如烷硫自由基R-S） 以氮为中心（苯

8、基二肼自由基C6H5N=N） 过渡金属离子（如Cu+/Cu2+,Fe2+/Fe3+）,17,自由基在生物体内来源主要有两个： 一是生物体正常生理过程产生的内源性自由基 由线粒体呼吸链电子泄露产生 由经过氧化物酶体的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羟化产生 机体血红蛋白、肌红蛋白中还可通过非酶促反应产生自由基 二是外来化学物质在体内代谢而产生的 主要通过氧化还原反应产生,18,2、自由基对生物大分子的损害作用,自由基形成 增加,机体抗氧化 功能下降,超过了 机体清除能力,自由基过多,自由基,过多,适量,机体损害作用,发挥重要生理功能,自由基可称“万恶之源，百病元凶”。,如免疫和信号转导过程,19

9、,过多的自由基可能 产生的不良后果,20,防止自由基过量可多食用： 维生素C、E、B、胡萝卜素，以及各种蔬菜水果来等。,21,脂质过氧化作用及其损害 脂质过氧化(1ipid peroxidation)是指多不饱和脂肪酸的氧化破坏，由于生物膜具有脂质双分子层结构，自由基易攻击生物膜上的不饱和脂肪酸而造成脂质过氧化，进而对生物膜产生强烈的破坏作用。 对蛋白质的氧化损伤 造成蛋白质凝集、交联、降解、断裂等。 对DNA的氧化损伤 导致体细胞突变。,2、自由基对生物大分子的损害作用,具有放大效应,22,3、机体对氧化损伤的防御系统,酶促防御系统 超氧化歧化酶（SOD）、过氧化物酶（POD） 谷胱甘肽还原

10、酶(GR)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、 过氧化氢酶(CAT)、抗坏血酸过氧化物酶(APX) 非酶促防御系统 天然的自由基清除剂：谷胱甘肽、维生素C、维生素E、类胡萝卜素(CAR)、尿酸、牛磺酸、次牛磺酸等。 人工合成的自由基清除剂：苯甲酸钠、二苯胺、没食子酸丙酯等,23,四、与细胞大分子的共价结合,共价结合指化学毒物或其具有活性的代谢产物与生物机体内的一些重要大分子如核酸、蛋白质、酶、膜脂质等发生共价结合，从而改变这些生物大分子的化学结构与生物学功能。加合物：亲电子毒物与细胞内的亲核部位或基团相互作用，通过共价键形成稳定的复合物。 与蛋白质的共价结合 与核酸分子的共价结合,24,五、

11、研究毒性损伤机制的意义 了解化学物是否有可能对机体产生有害毒作用 建立预防或解毒措施 设计危害较小的药物和工业品 开发对靶生物具有强烈选择毒性的农药。,25,六、研究中毒机制步骤： 整体动物有无毒性 找出靶器官、靶组织 找出受损的细胞、亚细胞 分子水平：DNA、RNA或蛋白质,26,第四节 外源化学物毒性损伤的影响因素,毒物因素,环境因素,机体因素,联合作用,27,一、毒物因素,1、毒物的化学结构,化学结构,化学性质,物理性质,生物学活性,毒 性,28,1、毒物的化学结构,（1）同系物的碳原子数：碳原子数增加毒性增强 烷烃化合物的毒性：丙烷邻位间位；对称非对称 直链化合物毒性大于异构体 成环化

12、合物毒性大于不成环化合物,29,（4）取代基的性质 烃基 苯环中的氢被甲基取代后毒性增加 苯CHCl3CH2Cl2CH3ClCH4 羟基 芳香族化合物中引入羟基，毒性增加 苯的毒性仲胺(RNHR)叔胺(RNRR”),30,2、毒物的理化性质,一般脂溶性高的物质毒性较大 吸收率：氯化高汞2雄黄(As2S3) ； 铅化物：一氧化铅金属铅硫酸铅碳酸铅 气态化物的溶解度还可影响毒性作用的部位 HF、NH3对上呼吸道损害；NO2等可深入肺泡引起肺水肿,（1）溶解度（脂/水分配系数）,31,（2）电离度 非离子型毒性 离子型 （3）挥发度和蒸气压 有些有机溶剂的绝对毒性相当，但由于它们各自的挥发度不同，所

13、以实际毒性相差较大。 LC50 ：苯苯乙烯； 毒性：苯苯乙烯,32,（4）分散度 影响进入呼吸道的深度 影响化学物的溶解度 影响化学物的活性 （5）外源化学物的纯度 如，除草剂中含有 TCDD导致一定的致畸性,“橙战剂” 的悲剧,33,二、机体因素,（一）种属与个体差异 1、代谢酶的差异 如，苯可以引起兔白细胞减少，而对狗则引起白细胞升高; -萘胺能引起狗和人的膀胱癌，而对大鼠、兔、和豚鼠没有此作用 2、生物转化能力的差异 3、生物结合能力的差异 4、排泄能力的差异,34,（二）遗传因素 遗传因素不同决定了个体间存在酶的多态性差异，导致代谢的多态性，而代谢的多态性是导致机体致癌易感性和某些疾病

14、的内在因素。 遗传因素是导致种属、品系和个体间毒物易感性差异的根本原因。 （三）年龄和性别 研究发现：新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高3倍。 在一般情况下，成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠。 （四）营养、健康状况 （五）生活方式,35,大量调查研究已证实了吸烟是引起肺癌发病的主要原因，香烟烟雾中含有多环芳烃化合物等多种致癌物或促癌物。肺癌发病及死亡与吸烟量、开始吸烟年龄和卷烟中多环芳烃化合物等有害成分的多少密切有关。吸烟量大，开始吸烟年龄小，卷烟中有害成分含量高，则肺癌的患病人数和死亡人数均高。 研究还

15、发现，在吸烟量相同的情况下，患肺癌的危险度存在着明显的个体差异。香烟烟雾中的多环芳烃类化合物在芳烃羟化酶(AHH）作用下可使芳香烃化合物羟化，并产生致癌活性，其活力在个体之间存在明显的差异。在吸烟量相同的情况下，AHH活力较高的人，患肺癌的危险度比活力低的人高36倍，中等活力的人患肺癌的危险度比活力低的人高16倍。,36,（一）化学物质与机体接触方式 1、接触途径 2、接触剂量 3、接触频率、速度 4、溶剂 常用的溶剂有水、生理盐水、植物油、二甲基亚砜等 如，DDT的油溶液对大鼠的LD50为150mg/kg, DDT的水混悬液对大鼠的LD50为500mg/kg。,三、环境因素,37,(二) 气温、气湿和气压 机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速 高温 毒性增强 多汗，尿量减少 汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强 高气湿 毒性增强 化合物也易于粘着皮肤表面,有人比较了58种化合物在不同环境温度（8、26 和36 ） 中的大鼠LD50。结果表明，55种化合物在36 高温环境下毒性最大， 26 环境下毒性最小。,38,（三）季节和昼夜节律 在进行卫生毒理实验时，尤其是进行慢性和亚慢性实验时，每日的染毒时间应固定一致。 （四）动物笼养形式 标准动物实验条件一般为： 气温：2025； 相对气湿：505%； 噪声：60分贝； 光照：12h明、1