群体药物代谢动力学

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1、,1,第10章 群体药物代谢动力学,2,群体药物代谢动力学,群体药物代谢动力学 （population pharmacokinetics,PPK)，简称群体药代动力学或群体药动学）是在经典药代动力学 （classical pharmacokinetics）基础上发展起来的一门新的年轻的药动学分支。 20世纪70年代末和80年代著名药代动力学权威L.B.Sheiner先后发表了多篇估价群体药代动力学参数的方法，这种方法将经典的药代动力学模型与群体统计学模型相结合，从而为当代药代动力学提供了理论基础,3,近20年来，随着药代动力学、电子计算机的快速发展，群体药代动力学已迅速应用于临床，并成为治疗药

2、物监测、优化个体给药以及新药临床药理评价的一个十分重要的方法和手段。 在治疗药物监测以及新开发的II、III期临床试验中，采集与利用稀疏数据（sparse data），研究受试人群的药代动力学特征，优化给药方案，从而提高药物治疗水平，提高新药临床试验的安全性，亦即“效益/风险”比值达最大。所谓稀疏数据是指在一个给药间隔内，血样采集12次，总共24次。这类稀疏数据很难用经典方法进行药代动力学分析。但NONMEM程序法是利用稀疏数据进行药代动力学研究的主要方法。该程序的问世促进了群体药代动力学的迅速发展。,4,第1节 群体药代动力学的有关概念,根据研究目的所确定的研究对象的全体称为群体（popul

3、ation）。众所周知，所有药物都显示药代动力学的差异性。由于受试对象的个体特征、营养状况、遗传因素的不可造成药物体内过程的差异性，致药代动力学参数具有很大的个体间及个体内差异。通常I期临床试验中采用健康志愿者进行药代动力学研究，其结果未必代表在II、III期受治患者群体。为了描述来自各受试者参数的离散程度与分布情况，确定药动学参数平均值与标准差，以便能估算单个病人的药动学参数，研究疾病对药动学的影响，就必须研究药动学群体参数,5,群体药代动力学就是要依据被称之为固定效应（fixed effects）和随机效应（random effects）的许多因素对群体病人内固有的动力学差异性进行描述。所

4、谓固定效应是指药动学参数的平均值；随机效应是指不能通过固定效应加以解释的药动学差异性的定量描述。前者系不同患者特征的函数。 这些特征包括 （1）年龄、体重、身高以及性别 （2）基础病理学，如肝、肾功能损害以及 （3）药物处置的其他影响因素，如同时给予的其它药物引起的药物相互作用，吸烟饮酒习惯等。后者包括药动学的个体间及个体内差异性。对这些固定效应和随机效应的估算能够使我们： (1)设计适合于特定病人群体如老年人、儿童以及肝肾功能障碍者的给药方案。 (2)设计并借助于反馈技术优化病人的给药方案。,6,第2节 群体药代动力学研究所要求的资料及其搜集与分析,一、资料与搜集 在群体药动学研究中资料搜集

5、极其重要，对研究之成功与否具有相当大的影响。群体药动学通常要求两类资料，即动力学资料（kinetic data）和人口学资料（demographic data）。 动力学资料又分两类，其一为与深度测定相关的给药方案资料，即剂量、给药途径、剂量间隔等，其二为浓度时间资料，即血药浓度测定值及取样时间。血药浓度又有稳态谷浓度，平均稳态浓度、静脉和口服给药后任何时间测得的浓度等。人口学资料包括病人的病理生理状态，如年龄、性别、体重、身高、吸烟饮酒习惯、疾病性质及严重性、同时给予的其他药物、生化及血液学指标等。,7,资料的整理归类是群体药动学研究中值得密切重视的一个方面。资料分析工作者需要将众多不同来源

6、的资料加以消化归类整理，这不仅需要时间且涉及相当多人员。必须强调的是应重视资料的精确性和一致性，研究过程中测定方法检测限的改变以及操作步骤的改变将无疑损害药动学结果。资料的搜集与储存可通过特定设计的临床药动学/临床药效学资料库进行，现已有许多适合的资料库程序可供使用，如dBASE (Ashton-Tate)，Louts 123 (Lotus Development Corp.)等。 当资料被积累需要归纳整理时，图示法是一个非常值得提倡的方法。通常采用的方法有散点图法和直方图法，例如浓度对时间散点图，血清肌酐浓度、体重、年龄等的频度直方图。,8,二、资料分析,群体药动学资料的分析有许多方法，通常

7、有三种： 1. 单纯聚集法 将所有个体的同一时间点的浓度数据先平均，然后将平均血药浓度时间资料拟合到适当的动力学模型，从而求得参数。 2. 二步法 先对单个个体的原始浓度时间数据拟合适当的动力学模型，求出个体的药动学参数，然后再求出所有个体的药动学参数的平均值及标准差。 3. NONMEM程序法 根据药动学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重和肾功能等化验数据，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度；然后根据实测血药浓度，对比修正个体药动学参数，如此继续反馈修正，直至达到需要的血药浓度。 单纯聚集方法无视数据的差异，仅能得出参数的平均值，不能获得参数的标准差，故精确

8、度差，应用价值不大；二步法目前应用较多，但每例受试者采样次数较多，通常为10-15次，不易为患者接受，且研究费用很大。而NONMEM法只要求每名受试者测定血药浓度1-2次，如同常规检验分析，患者易于接受。,9,第3节 NONMEM程序,一、基本原理与特点 NONMEM即非线性混合效应模式（Nonlinear Mixed Effects Model）。它对所观察到的血药浓度时间数据的描述是根据许多固定效应参数我QK和两种类型的随机效应参数（个体间方差QK2及个体内方差2）。NONMEM的功能誻要获得QK、QK2及2的平均值，于是如果资料是由一系列血药浓度时间测定值Cij组成（角注是指在第j个患者

9、第i次测定），则预期血药浓度Cij为： Cij = F (dosej，j，tij，CLj，Vdj（10-1）,10,更为有用的是NONMEM能将会这些参数值和病人的其它可确定性加以联系，例如，药物消除率可能和血清肌酐浓度以及体重有关。NONMEM将群体当着一个分析单元而不是个体，能够同时对所有受试者的资料加拟合并估算出参数，并且通常对每一个体只需要很少的资料点，因而能够获得更加多的代表性样品，以致一步就能表明动力学参数与病理生理特征之间的定量关系，这些关系可以解释在群体内存在的大量的个体差异性。 与目前正在使用中的大多数药代动力学计算机程序不同，NONMEM可以直接估算药动学群体参数。这种程序

10、与二步法中以个体作为分析单位不同，它以群体作为分析单位，因此通常的最小二乘法的基本假设已不再成立。最小二乘法是基于参数单态以及通过适当转换变为正态分布这一假设的，对于多态或偏态分布者不适用，目前一个替代性非参数极大拟然法（Non-para metric Maximum Likelihood，NPML）已经开发以解决这一问题，应用此法不需对参数的分布类型作出预先假设。,11,NONMEM程序的另一特点是将经典的药动学模型与群体的统计模型结合起来。药动学参数估算中除了个体间误差外还包含其它来源的误差，如测定误差，计算误差等，统称偶然误差。误差与血药浓度间存在部分的比例关系，故NONMEM程序中最后

11、以下述药动统计学的统一方程来描述群体血药浓度的变化规律： Cij = Mij + (2Mij2 +1)1/2 ij （10-2） （10-2）式中Mij = (FjDj/Vdj) eCLj /Vdj tij，为比例常数，描述误差与血药浓度之间的关系；ij为随机变量。,12,NONMEM也有局限性，当药理反应与血药浓度关系不佳时就不适用；NONMEM一般要求每例收集血样24次，但每个亚群就需积累50100例数据。,13,二、举例,为具体说明上述原理，现以地高辛为例说明之。该药吸收不完全，个体差异很大，片剂生物利用度变动在2090%之间；消除以肾脏排泄为主，肾功能影响半衰期，血尿素氮及肌酐清除率测

12、定有助于剂量调整。根据以上药动学特征，选定一室模型，并将生物利用度F，清除率CL及分布容积Vd作为待测药动学参数。计算机的主要工作内容分实测血药浓度反馈前及反馈两个阶段： 反馈前阶段即实验开始阶段，此时新病例的血药浓度尚未测定，计算机输入的主要项目为新病例的特征值，为性别、年龄、身高、体重、用药史、血清肌酐及血尿素氮值以及医师的治疗意图，包括目标血药浓度，达稳态时间以及给药间隔。此阶段的主要计算项目有体表面积及肾功能，据此结合药动学群体参数，估算新病例的药动学个体参数，进而根据一室开放模型设计新病例的给药方案。 反馈阶段开始于获得血药浓度实测值之后。此阶段主要输入项目包括上次输入数据的修改与增

13、加，血药浓度实测值与测定时间等。计算机根据反馈信息，修正药动学个体参数，重新设计给药方案，如此重复进行12次，可使血药浓度逐步达到医师规定的目标浓度。,14,虽然每例仅测定23次血药浓度，但如例数较多，比为100例以上，则完全可以为每一药动学参数确定这100例群体的均值和标准差。药动学参数F、Vd及CL必须相互独立，故在统计均值及标准差时，还应测定它们间的相关性，三种参数应有三个均值，三个标准差以及三个相关系数，总共9个统计参数与血药浓度时间方程式一起，便可描述这一群体的药动学特征。如前所述，地高辛的清除率与肾功能有关，可用下式表示： CLj = A + BCL jcr （10-3） 上式中C

14、Ljcr为j病例的肌酐清除率，可直接从血清肌酐浓度来估算。A和B都是常数。,15,个体生理参数与药动学参数间存在函数关系者，不限于肾功能和清除率，例如体表面积与分布容积间也存在函数关系，体表面积又与体重及身高有关。 国外已在应用NONMEM程序估算群体药动学参数方面取得了相当多的成功经验，如地高辛、庆大霉素、苯妥英钠、卡那霉素、茶碱、5-氟脲嘧啶等。国内也有许多成功的经验，如茶碱、丁胺卡那霉素等。,16,第4节 群体药代动力学在临床的应用,（一）优化个体化给药方案 根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测

15、可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数，如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。,17,（二）治疗药物监测,NONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。如Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集1033对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4个月中Km值逐渐增加，Vmax则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。,1

16、8,（三）特殊病人群体分析,特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者，这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。NONMEM法仅需采血24次，很适用于开展这类群体的药代动力学研究。 例如Seay研究并分析了192例婴儿万古霉素的群体药代动力学，孕龄29.55.1周，年龄16.510.6天，体重14921053g。采用二房室模型，t 1/2为2.83.7h，t 1/2为13.433.7h，孕龄32周和合用多巴胺对万古霉素的清除率有显著影响，并用群体参数对30例婴儿的给药进行了设计与修正。,19,（四）生物利用度研究,生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可突出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。 例如Graves等利用生物利用度测定的常规数据，对伪麻黄碱的控释制剂，用NONMEM程度测定群体生物利用度。虽然这些数据也可用经典药代动力学