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1、同学们好，开始上课了,缺血再灌注损伤,IRI,病理生理学教研室 刘巍,,高等学校规范教材病理生理学(案例版),目 录,缺血-再灌注损伤,防治的病理生理基础,原因及条件,发病机制,机体的功能及代谢变化,缺血性损伤（ischemia injury ） 各种原因造成组织血液灌流减少而使细胞发生损伤。,缺血-再灌注损伤概述,临床血流恢复的措施,缺血-再灌注损伤概述,心脏介入手术,经皮冠状动脉腔内 成形术（PTCA）,放置支架,PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高,自张式支架,球囊式支架,冠脉支架置入前后,1 2 3 4h,损伤程 度加重,单纯缺血,缺血再灌,实验与临床资料证明冠脉
2、重新恢复血流后， 有可能造成更严重的心肌损伤,缺血-再灌注损伤概述,简 史,认识就从这简单现象开始,1年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡，临床类同,年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念,在心肌缺血恢复血流后， 缺血心肌的损伤反而加重,1967年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。,1968年 Ames 脑IRI 1972年 Flore 肾IRI 1978年 Modry 肺IRI 1981年 Greenberg 肠IRI,简 史,目前， IRI成为溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植等医疗措施成
3、败的关键因素之一。,缺血-再灌注损伤概述,缺血-再灌注损伤 （ischemia-reperfusion injury , IRI） 组织器官重新获得血液再灌注后 损伤反而进一步加重的现象 (简称再灌注损伤)。,第1节缺血-再灌注损伤 原因和条件,一、原因,1.全身性因素全身循环障碍后恢复血液供应： 休克微循环痉挛解除、心脏骤停后复苏、 体外循环建立与撤除,2.局部性因素组织缺血后血流恢复或血管再通 器官移植、断肢再植、冠状动脉痉挛的缓解、 动脉搭桥术、溶栓疗法、支架放置.,氧反常,钙反常,pH反常,低氧/缺氧,正常氧供,无 钙,含钙,酸中毒,纠正酸中毒,IRI,再灌注损伤机制的实验研究,氧反常
4、（oxygen paradox）用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤反而更趋严重的现象。,钙反常（calcium paradox）先用无钙液灌注组织器官，再用含钙液进行灌注时心肌细胞酶释放增加、肌纤维过度收缩剂电信号异常称钙反常。,pH反常（pH paradox）在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，组织损伤反而加重，称pH反常。,再灌注损伤机制的实验研究,第一节 原因与条件,1. 缺血时间,2. 缺血部位,二、 影响因素,不长不短,氧需求量、侧支循环,3. 再灌注条件,低压、低温、低pH、低钠、低钙,4. 缺血前状态,缺血预适应,细胞缺血损伤
5、 严重缺血使细胞不能适应 可逆或不可逆 以坏死为主 取决于： 缺血持续时间和严重程度 细胞状态和适应能力,再灌注损伤 在恢复灌流早期出现 可逆或不可逆 以凋亡为主,取决于： 再灌注开始时间 再灌注液温度、pH等 缺血后处理, a double edged sword ,活性氧生成异常增多,钙超载,白细胞的激活,IRI,第二节缺血-再灌注损伤发生机制, 活性氧的概念与类型,活性氧（reactive oxygen species,ROS）：指一类由氧形成的、化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质。包括氧自由基和非自由基物质,一、活性氧生成异常增多,IRI发生机制,自由基指外层轨道上有未配对电子的原子、
6、原 ( free radical) 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。, 活性氧的概念与类型,活性氧, 活性氧的概念与类型,活性氧,由氧诱发的自由基称为氧自由基(oxygen free radical, OFR )，病理情况下对机体损伤较大的是超氧阴离子（ ）和羟自由基（OH.）,O2.,活性氧包括一些非自由基的物质，如单线态氧(1O2)和H2O2,脂性自由基,多聚不饱和脂肪酸,氧自由基,烷氧自由基 LO 烷过氧自由基 LOO,自由基,一氧化氮,精氨酸,NOS,NO,氧自由基,过氧亚硝酸根 ONOO-,NO,自由基,1998年诺贝尔医学奖获得者伊格
7、纳罗博士,由金属离子催化的反应称Fenton反应，多见于血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚胺等氧化过程中。,O2,O2,OH ,H2O2,H2O,e-,e-+2H+,e-+H+,e-+H+,H2O,（二）活性氧的代谢,细胞色素氧化酶系统,活性氧,4e-+4H+,中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄入氧的70%-90%在NADH氧化酶和NADPH氧化酶催化下接受电子而产生大量自由基，这一现象称呼吸爆发。,1、低分子清除剂 细胞脂质部分有维生素E、A，存在于细胞内外水相中的有半胱氨酸、维生素c、还原型谷胱甘肽和NADPH等,2、酶性清除剂 过氧化氢酶及过氧化物酶 超氧化物歧化酶（SOD） Mn2+-SO
8、D 和Cu2+,Zn2+-SOD,活性氧,维生素E 维生素A,半胱氨酸 维生素C 还原型谷胱甘肽,低分子清除剂,还原O2 、脂自由基,清除1O2，抑制脂质过氧化,协助维生素E的活性状态,氧自由基,O2,线粒体,9899%,ATP,12%,NADPH氧化酶 黄嘌呤氧化酶 P450细胞色素单加氧酶,超氧阴离子 O2- 羟自由基 OH 单线态氧 1O2,SOD,H2O2,谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT） 髓过氧化物酶（MPO）,清除,肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS) 是一种选择性侵犯上下运动神经元的致命性、进行性神经系统变性疾病
9、。 1993 年美国的两个科研小组发现家族性肌萎缩侧索硬化症与铜锌超氧化物歧化酶(CuZnsuperoxidedismutase,SOD1) 基因突变有关,（三） 活性氧生成增多的机制,1.线粒体 单电子还原增多,2.血管内皮细胞 黄嘌呤氧化酶的形成增多,3.中性粒细胞 呼吸爆发,活性氧,1、线粒体,单电子还原增多,活性氧,黄嘌呤氧化酶在活性氧生成增多中作用,2.血管内皮细胞黄嘌呤氧化酶形成增多,3. 中性粒细胞：呼吸爆发,缺血,细胞膜分解,激活中性粒细胞,活性氧,中性粒细胞：呼吸爆发,C3,LTB4,激活中性粒细胞,己糖旁路活化,NADH(I) NADPH(II),+ O2,NADH氧化酶,
10、NADPH氧化酶,H+ + O-2+H2O2,呼吸爆发,活性氧,（四）活性氧的损伤作用,1.膜脂质过氧化增强 2.抑制蛋白质的功能 3.破坏核酸和染色体,活性氧,病理情况下，由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足，可引发氧化应激。自由基与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应，造成细胞结构和功能障碍甚至细胞死亡。,1. 膜脂质过氧化, 破坏细胞膜的正常结构 间接抑制膜蛋白的功能 破坏细胞器膜,活性氧,1. 膜脂质过氧化,2.抑制蛋白质的功能,抑制酶活性、蛋白质变性、 受体构型改变,活性氧,蛋白质断裂,蛋白质-蛋白质交联,-S-S-,CH3-S-,O,二硫交联,脂质-蛋白 质交联,氨基酸
11、 氧化,3. 破坏核酸和染色体,碱基羟化 / DNA断裂 染色体畸变 / 细胞死亡,80%是OH. 与脱氧核糖核酸及碱基反应引起,活性氧,二. 钙超载(calcium overloud),各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载。,Ca2+,0.1mol/L,2.252.75mmol/L,Ca2+,IRI发生机制,细胞内Ca 2+的稳态调节,钙超载,1、Na+/Ca2+交换异常钙超载 2、细胞膜损伤钙超载,钙超载-1,(一)再灌注引起钙超载机制,IRI, Na/Ca2交换异常,3Na,Ca2,(一)再灌注引起钙超载机制,钙超载-1, Na/Ca2交换异
12、常,Na,Ca2,(一)再灌注引起钙超载机制,钙超载, Na/Ca2交换异常, 细胞内高Na对Na / Ca2交换 蛋白的直接激活, 细胞内高H对Na / Ca2交换蛋 白的间接激活, 蛋白激酶C( PKC )对Na / Ca2 交换蛋白的间接激活,钙超载,缺血缺氧ATP钠泵活性细胞内Na+ 再灌注后供氧供血ATP钠泵被激活 激活Na+-Ca2+ 交换蛋白 Na+向细胞外转运 Ca2+大量进入细胞 钙超载,(1)细胞内Na+直接激活Na+/Ca2+ 交换蛋白,钙超载,(2)细胞内H+间接激活Na+-Ca2+ 交换蛋白,缺血缺氧无氧代谢 、H+产生 细胞内和细胞间液PH均 再灌注后细胞内H+ 仍
13、、而细胞外H+ 激活心肌Na+- H+ 交换蛋白 H+ 排出细胞外、而Na+ 进入细胞细胞内Na+ 激活Na+-Ca2+ 交换蛋白Na+ 外流而Ca2+内流钙超载。,钙超载,(3)蛋白激酶C活化间接激活Na+-Ca2+交换蛋白,钙超载,IRI,钙超载的机制, Na/Ca2交换异常, 细胞膜损伤,2、细胞膜损伤,IRI,(1)糖被膜损伤 糖被膜损伤膜通透性 Ca2+ 内流 (2)磷脂酶的激活 Ca2+增加激活磷脂酶，促进膜磷脂降解 自由基的作用 自由基，攻击细胞膜， Ca2+的通透性增加,IRI, 钙超载引起再灌注损伤的机制, 细胞能量代谢紊乱,促进细胞膜和结构蛋白的分解, 再灌注心率失常, 促
14、进氧自由基生成, 肌原纤维过度收缩,钙超载引起再灌注损伤的机制,线粒体,肌浆网,损伤刺激,肌浆Ca2+,ATP酶,ATP,磷脂酶,磷脂分解,蛋白酶,膜和骨架蛋白破坏,核酶,染色体 损伤,IRI,三. 白细胞的激活,无复流现象(no-reflow phenomenon)：,缺血组织恢复血液供应后，缺血区并不能得到充分的血液灌流。, 再灌注时白细胞激活,炎症介质的释放,趋化因子的释放, 黏附分子的释放和表达增多,白细胞的激活,黏附因子由细胞合成的，可促进细胞与细胞之间以及细胞与细胞外基质之间黏附的一大类分子的总称,黏附分子的释放和表达,炎症介质、趋化因子的释放,白细胞,内皮细胞,白细胞的激活,白细胞激活,(二)中性粒细胞介导的损伤,微血管通透性 自由基、粒细胞,血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢,微血管口径的改变内皮细胞肿胀 缩血管物质 扩血管物质,白细胞的激活,1、 产生无复流现象,
