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1、第八讲,淋巴细胞（Lymphocyte）,第九章 T淋巴细胞 第十章 B淋巴细胞,Outline of the lecture,1. T lymphocytes 2. B lymphocytes,基 本 概 念,免疫细胞（immunocyte）：所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体，包括造血干细胞、APC、淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞和红细胞等。,淋巴细胞 （lymphocyte）: 是一群异质性的构 成免疫系统的主要 细胞，包括T细胞、 B细胞和NK细胞。,淋 巴 细 胞,第一节 T淋巴细胞,一、 Maturation 二、 Surface markers 三、 Subsets,来源
2、于骨髓在胸腺（thymus）内发育成熟（由胸腺皮质区向髓质区迁移）移行至外周淋巴组织执行细胞免疫应答，参与对TD抗原的体液免疫应答。 重要事件 * 功能性TCR形成（基因重排）；（胸腺皮质区） * 阳性选择（胸腺皮髓交界区） * 阴性选择。（胸腺髓质区） 意义 * 获得功能性与多样性的TCR； * 获得MHC的限制性； * 获得对自身抗原的耐受性。,一、Maturation of T cell,Mouse thymus,5 x 107 per day,T cells mature in the thymus but most die there.,98% of cells die in the
3、 thymus without inducing any inflammation or any change in the size of the thymus. Thymic macrophages phagocytose apoptotic thymocytes.,Constant 1-2 x 108 cells,(一)早期阶段 （皮质区） 双阴细胞(double negtive cell) 双阳细胞(double positive cell) (二) 阳性选择 （皮髓交界区） (三) 阴性选择 （髓质区）,三 个 阶 段,TCRd+、CD3-、CD4-、CD8-的祖T细胞 双阴性T细胞
4、（double negtive, DN）,(一) 早 期 阶 段,TCRd+、CD3 + 、CD4-、CD8-的dT细胞,TCRb+、CD3+ 、CD4+ 、CD8+的前T细胞 双阳性T细胞（double positive，DP）,输出到外周 参与固有免疫,进入阳性选择阶段,(二) 阳性选择阶段,获得有功能性的TCR T细胞由双阳性阶段成熟为单阳性阶段,清除无用的T细胞,T细胞不能识别胸腺皮质上皮细胞提呈的肽/MHC复合物，即发生凋亡。,获得功能性TCR,T细胞由双阳性分化为单阳性,DP细胞的CD4结合皮质胸腺上皮细胞的MHCII类分子，CD8丢失，成为CD4T细胞；而CD8结合MHCI类分子
5、，则CD4丢失，成为CD8T细胞。从而发育为单阳性细胞（single positive，SP）,通过阳性选择，获得了自身MHC限制性。 CD8+T细胞受MHC类分子的限制； CD4+T细胞受MHC类分子的限制。,(三) 阴性选择阶段,去除自身反应性T细胞，形成由功能性和多样性TCR组成的单阳性成熟T细胞库。,阴性选择阶段,阴性选择是去除自身反应性T细胞，实现自身免疫耐受的关键步骤之一,经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。,TCRab, gd CD3 and TCR-CD3 complex CD4/CD8 Costimulatory mole
6、cule receptors (CMR) CTLA-4 CD40L Mitogen receptor,二、 Surface maker of T cell,(一）T-cell receptors (TCR),There are two kinds of TCR, the great majority of T cells express the TCR / heterodimer; the minority of T cells express the TCR / heterodimers.,two polypeptide chains-,. Each of them is made up o
7、f constant and variable regions (V,C;V,C). The variable region (V+ V) compose a T-cell antigen- binding site. The structure of /TCR has a very similar structure .,1 Structure of TCRab,-Recognize and bind to antigen, exactly short polypeptides (epitopes) of antigen.,2 Functions of TCR,T 细胞识别抗原：双识别 第一
8、识别：TCR的CDR3识别抗原决定基 第二识别：TCR的CDR1,CDR2识别MHC分子,存在于外周成熟和部分未成熟的T细胞表面 1. Structure -由、和 五种不同的多肽链组成的6条跨膜多肽链组成的复合体 -通过非共价键与TCR形成TCR-CD3分子复合物。 -胞浆区长，含有与免疫细胞活化信号转导有关的免疫受体酪氨酸活化基序（immune receptor tyrosine-based activation motif, ITAM），故能执行信号转导功能。 2. Function: 支持TCR结构； 信号转导,（二） CD3 与TCR-CD3复合物,Structure of TCR-
9、CD3 complex,（三） CD4 and CD8 molecules,共受体CD4与CD8的作用,（四）共刺激分子受体/协同刺激分子受体,T细胞的活化需要双信号； 共刺激分子受体与共刺激分子结合为T细胞的活化提供第二信号； CD28是T细胞上重要的协同刺激分子受体，其相应的配体为B7。,Costimulatory molecule receptors (CMR),Important costimulatory molecules,（五）CTLA-4,Cytotoxic T lymphocyte antigen-4（细胞毒性淋巴细胞抗原-4）：结构与CD28类似，配体也是B7-1（CD80
10、）和B7-2（CD86），但亲和力更高。 CTLA-4只表达于活化的T细胞。 CTLA-4的胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基序（immune receptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）。与配体B7结合后传递抑制信号。,CD28与CTLA-4的拮抗作用,（六）CD40L（CD40 ligand）,表达：表达于活化的CD4+T细胞上，静止T细胞上没有表达。相应的配体为CD40（主要表达在B细胞和巨噬细胞表面）。 功能： 与B细胞上的CD40分子结合，产生B细胞活化的第二信号。与B细胞的活化密切相关。 与巨噬细胞上的CD40分子结合，活化巨噬细胞，促进其
11、高表达MHC和B7分子；提升其吞噬杀伤活性和分泌细胞因子等。,CD40与CD40L结合为B细胞的活化提供第二信号,CD40与CD40L结合激活巨噬细胞,（七）Mitogen receptors,有丝分裂原能非特异性刺激T、B细胞发生有丝分裂。 人类与小鼠T细胞表面均有PHA-R、ConA-R、PWM-R，能接受PHA、ConA和PWM的刺激，发生有丝分裂，转化为淋巴母细胞。 淋巴细胞转化率可作为检测T细胞功能的指标。,Mitogen,- nave T cell - effector T cel - memory T cell,三、Subsets and functions of T cells
12、,- TcRab+ T cells - TcRgd + T cells,-CD4+ T cells -CD8+ T cells,NKT cell,- Th -CTL -Treg,（一）初始T细胞、活化T细胞和记忆性T细胞,根据T细胞是否受抗原刺激及刺激后的分化不同分类 初始T细胞（Naive T cells：未受抗原刺激的成熟T细胞 表达CD45RA 效应T细胞（ effector T cel）：初始T细胞在受抗原刺激后， 活化、增殖分化成为 表达CD45RO 记忆T细胞（ memory T cell）：初始T细胞在受抗原刺激后， 活化、增殖分化成为 表达CD45RO,（二）TCRT细胞和TC
13、RT细胞,根据T细胞表达的TCR表型的不同分类 TCR T细胞（T细胞）： 数量很少；主要参与固有免疫 TCR T细胞（T细胞） ： 外周血中的T细胞绝大部分为T细胞，可按照CD4、CD8分子的表达不同分为CD4+T细胞和CD8+T细胞 ，主要参与适应性免疫应答。,TCRgdT细胞（gdT细胞） （固有免疫）,分布：黏膜、上皮、外周血 抗原识别受体多样性较少，应答较局限。 以非MHC的限制性方式识别完整的多肽抗原，还可识别CD1递呈的脂类抗原。 参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能，为抗胞内菌和病毒感染的第一道防线。,TCRab+T细胞（abT细胞）,CD4+T细胞 （表型为CD3+CD4+CD8-
14、）,CD8+T细胞 （表型为CD3+CD4-CD8+）,受自身MHC类分子的限制,受自身MHC类分子的限制,abT细胞,细胞毒性T细胞（CTL）,辅助性T细胞（Th）,调节性T细胞（Treg）,CD4+T与CD8+T细胞的比较 CD4+T细胞 CD8+T细胞 表型 CD3+CD4+CD8- CD3+CD8+CD4- 识别抗原肽 1318AA 812AA MHC限制性 MHC类分子 MHC类分子 Th + - CTL - +,（三）根据功能分类,Th细胞：CD4+T细胞可分化为Th1、Th2、Th17三类效应Th细胞，分泌不同的细胞因子，发挥不同的免疫效应。其中Th1主要参与细胞免疫应答；Th2
15、主要参与体液免疫应答；Th17通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症(2005年)；CD4+T细胞还可分化为Th3、型调节性T细胞（Tr1）。 CTL（cytotoxic T cell, CTL）:根据分泌细胞因子的不同，分为Tc1和Tc2。Tc1与Th1分泌的细胞因子类似；Tc2与Th2分泌的细胞因子类似。 Treg：某些高表达IL-2受体的链（CD25），胞质中表达Foxp3转录因子的CD4+T细胞，被称为调节性T细胞（regulatary T cell, Treg） 。Treg可由胸腺内发育成熟后直接迁移到外周（自然调节性T细胞），也可由外周初始T细胞（Th0）经TGF-等细胞因子诱导分化而来（诱导性调节性T细胞）例如Th3和Tr1。Treg在免疫应答的负调节及自身耐受的建立和维持中发挥重要作用。,效应Th的分化,Th1/Th2细胞的免疫调节作用,* Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答,表面能表达NK细胞特有标志的少量T细胞，其表面标志为NK1.1，TCR/CD3。主要为CD4-CD8-T细胞，少数为CD4+单阳性T细胞。 主要分布在细胞分化增殖旺盛、组织更新再生迅速的组织中（肝脏、骨髓）。 抗原识别谱较窄，主要针对CD1分子所递呈的脂类和糖脂类抗原 主要功能为细胞毒作用（NKTC活化后具有NK细胞样细胞毒活性）和免疫调节作用（可分
