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1、血栓性疾病分子标志物的 临床应用,东南大学附属中大医院 芦慧霞,目前实验室凝血常规检测项目： 血凝仪检测的PT、APTT、TT、Fbg、D-二聚体、FDP、抗凝血酶、凝血因子等已涵盖凝固、纤溶等系统，都属于血栓形成后的被动检测、晚期筛查项目，对血栓前状态、Pre-DIC等不敏感，同时对溶栓治疗监测未能第一时间反馈效果。 血栓分子标志物 血栓调节蛋白(TM)、凝血酶抗凝血酶（TAT）、组织纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物（t-PAI.C)、纤溶酶-2PI复合物（PIC）与D-二聚体、FDP联合检测，可第一时间、更加敏感、可靠的向临床反馈血栓的发生与形成、术后血栓与出血情况的监控、P
2、re-DIC的状态、溶栓疗效、血管内皮系统损伤等情况。,纤溶酶原激活物 抑制剂-1（PAI-1),组织型纤溶酶原 激活t物(t-PA),2纤溶酶抑制剂(2-PI),t-PAPAI-1 复合体（t-PAIC),PIC,尿激酶型纤溶酶原 激活物 (u-PA),纤维蛋白原、纤维蛋白降解产物（FDP),D-dimer,纤溶酶原,纤溶酶,凝血酶,PC,APC,（内源性机制）接触反应,凝血系统,APC-PCI,XI,IX,XIa,IXa,VIIIa,VII,VIIa,X,V,Va,Xa,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,纤维蛋白 聚合物 （可溶性）,稳定性 纤维蛋白,XIIIa,TAT,F1+2
3、,fpA,SFMC,fpB1-42,fpB15-42,纤溶系统,蛋白C抑制剂 (PCI),磷脂 Ca2+,Ca2+,磷脂 Ca2+,Ca2+,Ca2+,（内源性机制）,(外源性机制）,组织因子(TF),凝血抑制,（外源性机制）,血 管 内 皮 细 胞,PS,XIII,AT,正常凝血机制图,检测方法,HISCL高敏化学发光检测止血/血栓分子标记物,血栓调节蛋白（TM）,TM存在于所有血管内皮细胞中，一种具有抗凝作用的糖蛋白。 分为膜型TM和溶解型 sTM两种存在形式。 膜型TM存在于细胞表面 sTM是膜型TM经蛋白酶裂解脱落形成的一种可溶形式,1000-2000倍,TM作临床应用,内皮损伤，游离
4、到血液中，半衰期20小时，最早期的指标,1.调节血管内凝血:TM-凝血酶复合物 (1)阻止FgFn (2)PCAPC 灭活FVa及。 (3)可活化TAFI(活化凝血酶激活纤溶抑制剂)，TAFIa在体内和体外均可抑制纤维蛋白溶解 2.内皮细胞损害的分子标志物之一:TM的水平与血管内皮损伤程度呈正相关。与全身性血管障碍相关。肾脏疾病、肿瘤、冠心病升高。 3.灭活补体:TM可使补体C3b 级联反应的关键酶失活，通过提高补体因子介导的补体因子或4b结合蛋白灭活3b，干扰补体活化,北京社区健康老年人群eGFR水平与sTM呈负相关，在校正了年龄、血压、GLU、CRP、血脂、UA等因素后相关性仍有意义，高龄
5、老年组（80岁）相关性更强。 提示sTM可作为判断老年人群肾功能下降的一项指标。,健康老年人群血浆可溶性血栓调节蛋白和肾小球滤过率的关系,中华老年多器官疾病杂志，2014.13（2）,TM是动脉粥样硬化进展的敏感标志,高血压组可溶性TM血压正常组。血清TM和动脉粥样硬化风险正相关。TM /Cr与高血压视网膜病变(眼底血管硬化)正相关. TM/Cr比值可能为动脉粥样硬化进展的敏感标志。,重度子痫前期患者凝血功能分子标志物检测及临床意义,20例重度子痫前期患者及20例正常晚期妊娠孕妇分为两组,检测两组孕妇血清凝血因子片段(F1+2)和血栓调节蛋白(TM),结果： TM：重度子痫前期组(43.58.
6、5)g/L,正常晚妊组 (15.49.8)g/L,差异有统计学意义(P0.01) F1+2：重度子痫前期组为(2.020.23)nmol/L正常晚妊组 (0.860.47)nmol/L, 差异有统计学意义(P0.01) 结论 TM和F1+2反映了重度子痫前期患者处于早期DIC的凝血状态,可作为重度子痫前期患者血栓前状态的监测指标 中国现代药物应用，2014:98-98,近年研究发现TM具有独特的抗血栓及抗炎特性。 TM能改善内皮功能紊乱，可作为血管内皮功能受损的标志物。 TM水平与冠心病及急性冠脉综合征发生有密切关系，是目前心血管疾病领域研究关注点之一。 急性心肌梗死TM水平显著高于正常健康志
7、愿者(P0.001)。 国内也有研究发现就诊时急性sT段抬高心肌梗死(sTEMI)组血浆TM水平与非sT段抬高心肌梗死(NSTEM I)组比较差异有统计学意义(P0.105)；,血栓调节蛋白与冠心病的关系,血栓与止血杂志，2014.20（6）,凝血酶在血液中半衰期极短，只有几秒钟，并且很快被抗凝物质（AT）中和，故无法直接准确测定凝血酶。检测凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)。 反映采血前1h内的机体状态 TAT检测代表凝血酶的生成量，是凝血活化的重要标记 凝血酶抗凝血酶按11比例结合形成的复合物，并且因为TAT在凝血启动早期就产生，因此TAT的检测可以早期预测血栓的形成。 TAT升高，提示凝血
8、酶生成增多，用于评估凝血激活状态,凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）,TAT(凝血酶抗凝血酶复合物),在血栓前产生，半衰期3-15分钟，最能反映当下的病人状态,TAT的临床应用,1.DIC早期诊断（90%升高）, TAT正常可排除DIC 2.部分房颤、二尖瓣狭窄合并房颤，血栓前状态TAT增高 3.血栓性疾病（深静脉血栓形成、肺栓塞、急性白血病及一些恶性肿瘤如肺癌时），TAT可显著增高 抗凝治疗效果判定 溶栓治疗的再栓监测。 溶栓治疗后2小时，若TAT6ng/mL,表示冠状动脉可能出现再梗死。,术后VTE病人TAT变化明显早于D-Dimer,TAT是血栓前状态/前DIC的标志物,凝血功能和纤溶活性
9、指标在预测创伤性骨折患者 术后发生深静脉血栓形成中的应用价值,1.术前,对照组A（术后未发生DVT）和观察组患者（术后发生DVT）的FIB明显比对照组B（健康体检者）高,差异均有统计学意义(P0.01)； 2.对照组A（术后未发生DVT）和观察组患者（术后发生DVT）的 TAT、D-dimer 明显高于对照组B（健康体检者），差异均有统计学意义(P0.01); 3.对照组A（术后未发生DVT）和观察组（术后发生DVT）比较,差异也有统计学意义(P0.05); 4.术后 1d 和术后 3d,对照组A的FIB、TAT、D-dimer 明显比观察组低,差异均具有计学意义(P0.05)。 结论 D-d
10、imer阳性和TAT阳性是创伤性骨折患者术后 DVT 发生的高危因素。,临床军医杂志，2015，43（6）,组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物 （t-PAI-C）,纤溶激活前产生，主要反映内皮系统受到损伤。 PAI-1的浓度是t-PA的5倍，所以释放到血液中的t-PA几乎都与PAI-1形成了复合物,t-PAI-C既是纤溶系统分子标志物也是血管内皮细胞受损的分子标志物 t-PAI-C增高: 1.DIC、DIC前状态 2.动静脉血栓（DVT，急性心肌梗塞） 3.血管内皮细胞损伤 检测注意事项 PAI在早上8点左右呈峰值，傍晚呈低值，建议采血时间固定，同时避免冻融。t-PA剧烈运动
11、、溶血、年龄增加会升高,t-PAI-C临床应用,tPAI-C-VTE最佳诊断指标之一,检测102例VTE和113健康对照TAFI、PAI-1:Ag，tPAI-C与VTE相关性 结论：VTE发生，PAI-1:Ag，PAI-1-tPA值均增高， t-PAIC正常对照2倍,2246例首次诊断急性心梗患者。1267例幸存患者心梗3个月后检查，并与对照组比较。 结果： 1.tPAI-C水平与心梗风险明显相关。 2.男性血浆高水平tPAI-C与吸烟或糖尿病协同作用，心梗风险更大,tPAI-C-心梗风险指标,纤溶酶和抗纤溶酶复合物（PIC）,纤溶前产生，PIC半衰期6小时,纤溶系统启动后，机体合成纤溶酶原，
12、被内皮细胞合成的t-PA激活后转变成为纤溶酶，水解纤维蛋白及纤维蛋白原，其降解产物（FDP和D-二聚体）可在血液中被检测到。 肝脏同时产生纤溶酶抑制因子，即2纤溶酶抑制物（2PI），2PI与血液中存在的纤溶酶以1:1迅速结合，形成纤溶酶-2纤溶酶抑制物复合物（PIC、PAP）抑制纤溶。PIC反映纤溶系统最终阶段的纤溶酶的分子标志物，也是溶栓治疗和防止再栓的重要指标之一 纤溶系统激活的分子标志物：反映采血前数小时的纤溶激活状态 纤溶酶半衰期极短，不能直接测定,纤溶酶-2PI复合物 (PIC),PIC的临床应用,PIC升高，提示纤溶酶生成增多。PIC特异地反映评估纤溶激活状态优于2PI 1.DIC
13、时，继发性纤溶亢进，PIC明显增高，TAT也必然增高; 2.原发性纤溶亢进，PIC增高，TAT不增高。 研究发现，DIC发作前7天，PAP与TAT、D-二聚体联合测定，可以确定前DIC(pre-DIC)的存在。 3.溶栓治疗监测（t-PA、尿激酶、链激酶)PIC增高。 4.肿瘤（尤其是转移性肿瘤）可诱发DIC，急性早幼粒细胞白血病也容易诱发DIC，PIC增高。 5.风湿病、系统性红斑狼疮时PIC增高,DIC基础疾病不同，纤溶激活程度也不同,PIC与DIC基础疾病,J Intensive Care ,2014,2:20,PIC-预测心梗,前瞻性研究18个止血和纤溶指标与急性心梗后再次梗死风险的关
14、系。 200例心梗幸存者2年随访，37例再发心血管事件。 血浆PIC下降与心梗后再发心血管事件明显相关。,PAP即PIC,（术后发生DVT）,小结,凝血系统标志物 TAT(凝血酶-抗凝血酶复合物) TM(血栓调节蛋白) 纤溶系统标志物 PIC(纤溶酶-2PI 复合物) t-PAIC(组织纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制剂-1 复合物) 血管系统标志物 TM t-PAIC,比现有项目更早期、更直接的反映凝血、纤溶的发生与进程早期DIC、早期血栓的发现,DIC 诊断和治疗的关键在于“早”，TAT、PIC的联合检测可用于DIC早期诊断 TAT最早证实凝血酶生成的项目，也是诊断和治疗的关键时期，即在DIC第1期时即可提示 PIC反映纤溶系统激活极有用的标志物，指导DIC分型,DIC实验室诊断进展,传统DIC诊断项目 -明显的局限性 PTFg：异常受肝功能影响 PLT、Fg、FDP、3P： DIC早期无异常 无法判断凝血占优还是纤溶占优 诊断难、治疗效果判定难,Pre DIC诊断项目 -分子标志物水平 血管内皮损伤标志物：TM、t-PAI.C 凝血因子激活标志物：TAT 纤溶系统活化标志物：PIC、t-PAI.C 治疗最有效阶段/早期诊断早期治疗,谢谢,
