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1、原发性胰腺神经内分泌肿瘤病理特征的临床分析【摘要】目的：研究原发性胰腺神经内分泌肿瘤（PNEN）的临床病理学特征。方法：选取2011年1月2015年1月我院收治的57例经手术切除病理证实为原发性PNEN患者的临床资料，结合文献报道分析其临床病理学特征。结果：57例PNEN患者中，45例为神经内分泌瘤(NET)，9例为神经内分泌癌（NEC），3例为混合性腺神经内分泌癌（MANEC）。病理学巨检，NET体积最小，NEC体积较大，且多为单发实性肿块，MANEC体积最大，且多可见出血、坏死。免疫组化示弥漫性Syn及CgA阳性表达（89.47%、94.74%），并伴有较高的CD56及NSE阳性表达（85
2、.96%、84.21%），广谱CK、CD10、核-catenin等标记呈阴性表达。24例功能型PNEN伴明显激素过度分泌症状，非功能型PNEN无明显症状。46例获得随访，8例死亡（1例G2级，4例G3级和3例MANEC）。结论：原发性 PNEN的临床表现复杂多样，误诊率较高，病理组织学检查及免疫组化分析是准确诊断原发性PNEN和预后评价的主要依据。【关键词】神经内分泌肿瘤；胰腺；病理特征；免疫组织化学胰腺神经内分泌肿瘤（PNEN）是临床较为少见的一种胰腺恶性肿瘤，占1%3%左右。WHO将PNEN分为三种类型，包括神经内分泌瘤（NET，G1G2级）、神经内分泌癌（NEC，G3级）以及混合性腺神经
3、内分泌癌（MANEC）1。临床研究表明，PNEN的临床分期及分级与治疗、预后具有密切相关性，尤其是近年来靶向治疗技术的发展与应用，准确的病理学诊断对于临床治疗具有重要指导意义2。本文回顾分析了近4年来，我院病理科确诊的原发性PNEN患者共计59例，分析讨论了其临床病理学特征。1 材料与方法1.1 材料来源 选取2011年1月2015年1月，我院收治的59例经手术切除病理证实为原发性PNEN患者。1.2 研究方法 采用中国胃肠胰神经内分泌肿瘤3以及WHO消化系统神经内分泌肿瘤相关诊断分型标准4。对全部病例的临床资料、病理资料以及相关文献报道进行回顾分析。根据上述诊断标准对肿瘤进行分期、分级以及分
4、类。1.3 检查方法 所有标本均常规应用4%的甲醛溶液进行固定，予以脱水处理，并以石蜡包埋，按4m厚度进行连续切片。以HE染色对标本进行组织学观察，应用EnVision两步法进行免疫组化染色，采用DAKO自动染色机进行自动染色，应用DAB进行显色，对比染色选用苏木素。空白对照以磷酸盐缓冲液替代一抗，阳性对照采用已知阳性组织切片。所用抗体包括CgA、NSE、Syn、CD10、CD56、CK及-catenin，均由北京中彬金桥公司生产。1.4 统计学处理 数据以SPSS19.0统计学软件分析，计量资料以（）描述，经t检验；计数资料以率（%）描述，经2检验，以P0.05为差异有统计学意义。2 结果2
5、.1 临床特征2.1.1 年龄及性别分布 57例患者中，有20例男性，37例女性，男女比例为1：1.85。患者发病年龄为2074岁，平均为（50.0112.34）岁，其中，8例（14.04%）30岁，26例（45.61%）3059岁，23例（40.35%）60岁。2.1.2 发病部位 57例患者中，30例（52.63%）病灶位于胰胰头/颈部，27例（47.37%）病灶位于胰体尾部。2.1.3 临床表现及分级 57例患者中，19例存在上腹部不适症状，24例存在内分泌异常症状（低血糖、腹泻、面色潮红等），8例存在梗阻性黄疸，6例患者无明显症状。见表1。表1 57例PNEN患者的病理分级与临床特点n
6、(%)病理分级例数梗阻性黄疸上腹部不适内分泌异常G1级210(0.00)2(9.52)8(38.10)G2级241(4.17)6(25.00)13(22.81)G3级94(44.44)8(88.89)3(33.33)MANEC33(100.00)3(100.00)0(0.00)合计578(14.04)19(33.33)24(42.11)2.2 病理检查2.2.1 巨检结果 全组PNEN患者的最大直径为0.314cm，平均（3.352.34）cm。NET的肿瘤体积较小，G1级平均直径为（1.761.43）cm，G2级为（3.591.96）cm。眼观显示病灶呈结节状，病灶边界清晰，切面呈实性变，质
7、地柔软或中等，颜色呈灰红色或灰白色。NEC的直径相对较大，平均为（5.353.12）cm；MANEC体积最大，平均为（7.44 3.78）cm。NEC及MANEC的病灶边界模糊，切片可呈出血及坏死等征象。2.2.2 镜检结果 57例患者中，45例为NET（21例G1级，24例G2级），9例NEC（G3级），3例MANEC。NET在光镜下可清楚地观察到肿瘤组织以及周围胰腺组织，瘤细胞形态较为一致，存在明显的实性器官样排列，例如腺管状、缎带状、巢状和假菊状。细胞质量丰富或中等，且呈嗜酸性，胞浆比例较好，和染色呈现胡椒盐样变，无明显核仁，核分裂数不足2个/10 HPF。肿瘤细胞巢外周分布丰富小血管，
8、且由纤维结缔组织包绕（见图1）。G3级细胞形态多样，且多呈实性弥漫状排列，具有较高的核浆比和明显的细胞异型性，组织呈现浸润性生长，核仁清晰可见，核呈空泡状或深度染色，核分裂象超过20个/10 HPF（见图2）。MANEC主要由小细胞NEC及胰腺腺癌组成，本组仅3例。 图1 G1肿瘤细胞形态一致，难见核分裂象 图2 G3肿瘤细胞异型性明显，可见明显核分裂象图3 CgA在肿瘤细胞内呈弥漫性阳性表达 图4 Syn在肿瘤细胞内呈弥漫性阳性表达2.2.3 免疫组化 57例PNEN患者中，48例（84.21%）NSE（+），49例（85.96%）CD56（+），54例（94.74%）CgA（+）（见图3）
9、，51例（89.47%）Syn（+）（见图4）。以上4种常见抗体中，有2种同时为阳性，但未见Syn及CgA同时阴性病例。CK、CD10、核-catenin均为阴性。CD56、Syn在G1和G1级中具有较好的表达，在G3及MANEC中无广泛着色。NSE在MANEC中表达最好，CgA在G1、G2及MANEC中也具有较好表达，具体表达情况见表2。Ki-67增殖指数分布，G1不超过2%，G2在3%20%之间，G3级在20%以上。表2 57例PNEN患者的神经分泌标志物表达情况比较n(%)病理分级例数NSE（+）CD56（+）CgA（+）Syn（+）G1级2117(80.95)20(95.24)21(1
10、00.00)20(95.24)G2级2421(87.50)21(87.50)23(95.83)22(91.67)G3级97(77.78)6(66.67)7(77.78)7(77.78)MANEC33(100.00)2(66.67)3(100.00)2(66.67)合计5748(84.21)49(85.96)54(94.74)51(89.47)2.3 功能与无功能型PNEN比较 因MANEC病例数较少，不纳入比较。功能型PNEN多见于男性，且以胰尾及胰头部相对多见，瘤体直径较小。见表3。表3 功能与非功能型PNEN比较特征分类例数功能型(n=24)非功能型(n=30)t/2P值性别男281711
11、6.2340.013女26719年龄（岁）5446.1810.7853.9013.492.0730.043肿瘤部位胰头/颈308228.6400.003胰体/尾24168肿瘤直径(cm)542.991.724.142.312.0290.048组织学特征局部浸润171256.8680.009血管内瘤栓133103.1660.075神经侵犯7250.8210.365淋巴结转移6240.3370.561远隔脏器转移11560.0060.940分级G12115611.4430.003G224816G3918临床分期2115611.5560.00919613523918 注：功能型与非功能型比较，*P0
12、.052.4 随访结果 全组57例患者中，11例失访，46例获得随访，包括17例G1级、18例G2级、8例G3级和3例MANEC，随访时间为475个月，中位随访时间为25.5个月。G1级患者均生存，且无复发病例；G2患者中，1例在确诊后48个月后死亡；G3级患者中，4例患者死亡，生存时间为1024个月；3例MANEC患者均死亡，生存时间为6、13、15个月。3 讨论3.1 PNEN的临床特征 PNEN在临床中并不多见，临床表现以上腹部不适为主，少数患者出现梗阻性黄疸，大部分患者可出现激素相应综合征，即内分泌异常，本组42.11%（24/57）存在内分泌异常症状。临床根据患者的血清激素或者肿瘤细
13、胞激素表达情况分为功能型与非功能型PNEN两类。其中，功能型PNEN主要是指合并激素分泌异常并且表现出相应症状的PNEN，即血清激素水平异常升高，免疫组化分析显示肿瘤细胞激素异常表达，且出现相应的临床症状5。既往文献报道显示，功能型PNEN约占40%55%6。本组24例为功能型PNEN，占44.44%，与既往报道相符。功能型PNEN以男性居多，而非功能型PNEN则以女性居多。在发病部位方面，功能型多见于胰体/尾，而非功能型则多见于胰头/颈，肿瘤直径明显小于非功能型PNEN。此外，功能型PNEN的临床分期更低，肿瘤分级多以G1级为主，而非功能型多见G2、G3级，且功能型组织学特征主要表现为局部浸
14、润，较少出现神经侵犯或者转移现象，推测功能型PNEN具有特殊生物学行为有关。因功能型PENE患者存在激素过度分泌现象，早期更容易发现。而非功能型PNEN多存在梗阻症状、占位性病变或者恶病质症状等，故多属于晚期症状。3.2 PNEN的病理学诊断与特征3.2.1 病理学诊断 目前，临床对于PNEN尚缺乏敏感的血清学及影像学诊断手段，仍依靠病理组织学特征以及免疫组化表型进行诊断。本研究中，G1级的肿瘤直径仅为（1.761.43）cm，明显低于G2级的（3.591.96）cm。G1、G2级病灶的形态均较一致，主要呈实性器官样排列，例如腺管状、缎带状、巢状和假菊状排列，这对NET的诊断具有重要意义。同时，细胞质多较丰富，具有较好的胞浆比，细胞核染色可见胡椒盐样变，少见核分裂象。G3级肿瘤细胞体积较大，且细胞形态多样，多表现为实性弥漫状排列，这与G1、G2级明显不同。同时，G3级细胞还存在较高的核浆比以及明显的细胞异型性，可见浸润性生长组织以及明显核仁，核分裂现象较多。上述征象对于NET与NEC的诊断鉴别具有重要价值。此外，本组有3例为MANEC，即经典型胰腺腺癌与小细胞NEC共存，病理切片可见出血、坏死，较易诊断。Ki-76标记以及神经内分泌标记（Syn、CgA表达）是当前病理学诊断PNEN的重要指标7。本研究中，PNEN患者的CgA表达阳性率高于Syn（94.97% vs 8
