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1、华中科技大学同济医学院 硕士学位论文 不同年龄妇女卵巢组织血管生成和血管内皮生长因子 （VEGF）表达的研究 姓名：刘继晓 申请学位级别：硕士 专业：妇产科学 指导教师：濮德敏 2002.4.1 不同年龄妇女卵巢组织血管生成和血管内皮生长 因子( V E G F ) 表达的研究 华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科 研究生刘继晓 导师濮德敏教授 摘要 ( 随着年龄增长，卵巢经历着由旺盛状态逐渐衰老的过程。围绝经 t 期是卵巢功能逐渐衰退至完全消失的过渡时期，其根本特征是卵巢衰 老。女性内分泌和临床方面的变化均源于卵巢的衰老。有关诱发卵巢 衰老的机制及决定绝经发生的问题目前尚不清楚。卵巢的老
2、化是一个 较为复杂的生物过程。卵巢作为机体的一部分，神经内分泌系统的改 变可能是卵巢老化过程的主要原因，但在机体大多数的内分泌功能只 是轻微和缓慢地改变时，卵巢的功能却急剧下降，说明卵巢的老化有 内在的机制。随着年龄的增加，血管会发生变化，使供应血液减少， v 从而影响卵巢功能q 7 血管的改变包括血流速度、血管本身改变及血管 密度的改变。我们对不同年龄妇女卵巢组织血管密度及V E G F 的表 达做了研究，以期探讨卵巢老化和衰退的原因。 乍建哲、两彩 、缅培 华中科技大学同济医学院 第一部分。不同年龄妇女卵巢组织血管生成作用及其意义一 目的：探讨不同年龄妇女卵巢中血管生成作用的变化。 防法：
3、收集2 0 3 8 岁和3 9 4 6 岁因各种原因手术的全部或者部分卵 I 巢组织。利用F 8 R A 为探针，采用免疫组织化学的方法和M P I A S 5 0 0 多媒体彩色病理图文系统测定卵泡周围微血管密度。 结果：随着卵泡的发育，其周围微血管密度增加，初级卵泡 ( 6 2 7 4 - 1 2 7 ) ，次级卵泡( 9 3 3 - ) - 3 2 7 ) 间有显著性差异( p 4 5 m m 的卵泡进行体外培养研究发现V E G F 在卵泡液及 颗粒细胞中的表达强于卵泡膜细胞层。本实验结果表明V E G F 在人 卵巢原始、初级和次级卵泡中都有表达，定位于颗粒细胞，卵胞膜细 胞及间质细
4、胞，卵泡液中也有表达。其表达随卵泡的发育逐渐增强， 差异有显著性。 本实验结果还发现随着卵泡的发育，颗粒细胞及卵泡内V E G F 表达逐渐增强而卵泡膜细胞层表达较恒定，E l iG 等认为【6 】卵泡血管 生长与随卵泡的发育颗粒细胞层及卵泡液中的v E G F 逐渐增加有关。 膜细胞层产生的V E G F 可被血管清除，而颗粒细胞层无血管，所以 其合成的易积聚。所以，在卵泡发育过程中，大部分V E G F 储存在 卵泡液中，拥有血管的膜细胞层V E G F 量较恒定，而颗粒细胞层随 卵泡发育而增加。排卵前，卵泡中V E G F 向四周扩散，从而在膜细 胞层形成浓度梯度，越靠近基底膜V E G
5、 F 浓度越高，血管生成作用 越强，从而出现基底膜内侧的丰富的毛细血管网。从而出现靠基底膜 附近丰富的毛细血管网。提示V E G F 的旁分泌对卵泡的血管生成起 重要作用。早在8 0 年代就有人提出各卵泡间不同的血管通透性可能 参与卵泡的生长发育和优势化，促性腺激素选择性的积聚在优势卵泡 周围，这说明不同的血管通透性与卵泡选择有关。膜细胞层的V E G F 可能调节了血管通透性，这种调节可能就是促性腺激素达到不同积聚 状态的手段。v E G F 的渗透作用不仅促进卵泡血管形成使更多的营养 物质和促性腺激素到达卵泡，还使它们更易于运送。本实验结果亦提 示卵泡细胞分泌的V E G F 通过旁分泌不
6、仅参与调节卵泡周围血管网 的构建，而且在促进卵泡的生长发育中起重要作用。 2V E G F 在不同年龄卵巢中表达的变化 9 0 年代初期，G a u l d e n 7 1 提出微循环受损学说，认为随着妇女年龄 增长，卵泡周围的微循环不足，导致卵泡缺氧，从而使非整倍体卵泡 的发生率增加，导致流产和畸胎增多。他认为主要原因是此时的卵泡 无法产生足够的血管生成因子，从而阻碍了氧的运送。P e l l i c e r 8 l 通过 经阴道多普勒检查证实随着年龄的增加卵泡微循环减少。而B e r k o n 【9 】 亦明确指出血管的建立对卵泡的发育和促性腺激素的传递是非常重 要的，由于卵母细胞没有直
7、接的血液供应，而依靠周围的氧通过颗粒 细胞和卵泡液扩散供应，在微循环不足的情况下，氧扩散减少，会引 起细胞内P H 值下降和无氧产物增加，引起酸中毒，促进非整倍体的 发生。但有趣的是，C h a d o 】测定了不同年龄体外授精妇女卵泡液中 V E G F 的量，发现V E G F 这一强大的促血管生成因子并没像人们想象 的那样随年龄的增长而减少，反而随年龄的增长而增加。有报道认为， 妇女在38 岁后 1 1 l ，卵泡开始闭锁加快，出现卵巢功能低下，我们 因而比较了38 前后卵泡中V E G F 的表达。本实验结果与C h a dI 的 结果一致，即随年龄增加，V E G F 在卵泡中的表达
8、也明显增加。 这看上去与卵泡微循环不足的状态矛盾。但K o o s 1 2 l 发现体外培 养的颗粒细胞在2 氧环境下较20 氧环境中，其V E G F m R N A 明 显增加，说明缺氧是促进V E G F 表达的重要条件。对其的解释有两 种。一是L i uY 发现V E G F 基因与促红细胞生成素基因具有同源性， 另一种解释是低氧引起腺苷积聚，激活腺苷A 2 受体，导致c A M P 浓度 升高，c A M P 浓度升高后可能通过蛋白激酶A 接到介导的途径增加 V E G F m R N A 的表达 1 4 】。所以缺氧可明显提高V E G F m R N A 的表达。 随着年龄的增加
9、，卵巢卵泡微循环不足，引起缺氧，刺激V E G F 的 表达，从而使卵泡中V E G F 增多。目前卵巢卵泡微循环随年龄增长 而不足的原因还不清楚。v E G F 亦只是众多血管生成调节因子中的一 种，对各种调节因子的进一步研究必定为卵巢老化机制提出新的方 向。 综上所述，V E G F 作为一种血管生成促进因子参与了卵泡的血管 生成过程，促进了卵泡的发育。随着年龄的增加，做为对卵泡微循环 不足的反应，V E G F 明显增加，但V E G F 是否能作为预测卵泡含氧状 态及卵巢内血流状态的指标，还需进一步探讨。 毕中科技人学川济医学院 顺I 毕业论文 参考文献 1 S e n g e rD
10、R ，G a l l iS J ，D v o r a kA M ，e ta 1 T u m o rc e l l s s e c r e t ea v a s c u l a rp e r m e a b i l i t yf a c t o rt h a tp r o m o t e sa c c u m u l a t i o no fa s c i t e s f l u i d S c i e n c e 1 9 8 32 5 ；2 1 9 ：9 8 3 - 5 2 L e u n gD W ，C a c h i a n e sG ，K u a n gW J ，G o e d d e
11、lD V ，F e r r a r a N R e l a t e d A r t i c l e s ，N u c l e o t i d e ，P r o t e i nV a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o ri sas e c r e t e da n g i o g e n i cm i t o g e n S c i e n c e 19 8 98 ；2 4 6 ：13 0 6 9 3 Y a m a m o t oS ，K o n i s h iY ，T s u m t aY ，e ta 1 E x
12、p r e s s i o no fV a s c u l a r E n d o t h e l i a lG r o w t h F a c t o r ( V E G F ) d u r i n gf o l l i c u l o g e n e s i s a n d c o r p u sl u t e u mf o r m a t i o ni nt h eh u m a no v a r y G y n e c o lE n d o c r i n 0 1 1 9 9 7 ，11 ：3 7 1 - 8 1 4 C a v e n d e rJ L M u r d o c hW
13、J M o r p h o l o g i c a l s t u d i e so f m i c r o c i r c u l a t o r ys y s t e mo fp e r i o v u l a t o r yo v i n ef o l l i c l e s B i o lR e p r o d 19 8 8 ，3 9 ：9 8 9 9 9 7 5 B a r b a r a B ，M a u r aT ，G i o v a r m aG ，e t a 1 v a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t
14、o r p r o d u c t i o n i n g r o w i n gp i g a n t r a lf o l l i c l e B i o l R e p r o d ，2 0 0 0 ，6 3 ：8 5 8 6 E l iG ，R o b e r tB R o l eo fv a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o ri n o v a r i a np h y s i o l o g ya n d p a t h o l o g y F e r t i lS t e r i l ，2 0 0 0
15、，7 4 ：4 2 9 7 G a u l d e nM E M a t e r n a la g ee f f e c t ：t h ee n i g m ao fd o w n s y n d r o m ea n d o t h e rt r i s o m i cc o n d i t i o n M u t a tR e s ，1 9 9 2 ，2 9 6 ：6 9 8 P e l l i c e rA ，B a l l e s t e rM J ，S e r r a n aA ，e t a 1 A e t i o l o g i c a l f a c t o r 2 1 华中科技
16、人学同济医学院 烦 二毕业论文 i n v o l v e di nt h el o wr e s p o n s et o g o n a d o t r o p h i n si n i n f e r t i l ew o m e n w i t hn o r m a lb a s a lf o l l i c l es t i m u l a t i n gh o r m o n el e v e l ，1 9 9 4 ，9 ：8 0 6 9 V a nB l e r k o mJ t h ei n f l u e n c eo fi n t r i n s i ca n de x t r i n s i cf a c t o r s i nt h ed e v e l o p m e n t a lp o t e n t i a la n dc h r o m o s o m a ln o r m a l i
