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1、抗凝药物的发展 （普通肝素戊糖）,血栓栓塞事件的流行病学,肥胖,家族史,高血脂,吸烟,糖尿病,高血压,缺乏运动,高龄,血栓形成的机制,血栓栓塞事件的危险因素,血栓栓塞事件的处理策略,凝血系统,抗凝的三个阶段,普通肝素 1936开始用于临床 低分子肝素 1980开始用于临床 Xa因子抑制剂 2004开始用于临床 针剂目前中国已经上市(GSK唯一生产),片剂刚刚开始在中国开展上市工作(目前有四家公司在申报阶段)?,肝素的抗凝机理,AT对因子a的亲和力强于凝血酶70倍 抗凝血活酶共6种其中AT-活性最强，占体内总抗凝作用50-67% 肝素能与AT中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸的
2、活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达1000倍）,普通肝素（UFH）,1916年由Maclean发现. 1936年作为抗凝剂首次用于人类. 多数为从猪肠粘膜中提取. 为葡胺聚糖，异质性，分子量均值约15000D，静脉给药、10min起效 通过激活抗凝血酶而发挥抗凝作用，但非特异性，血浆蛋白可与AT-竞争性结合，从而减弱其抗凝活性，导致UFH生物利用度下降.,有污染风险,普通肝素（UFH）,费用低,肾功能不全的病人可以使用,孕妇也可使用. 半衰期较短，约1小时. 个体差异大,用药期间必须监测出凝血时间或部分凝血活酶时间 诱发血小板减少,皮肤过敏,长期应用会骨质疏松 可用
3、硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常1mg鱼精蛋白能中和100单位UFH。,低分子肝素（LMWH）,1980年由Holmen首先报道,通过化学或酶解聚从 UFH长链中获得. 分子量40006500D ,主要分钠盐和钙盐. 能特异性地与抗凝血酶结合，不受血浆蛋白的影 响，低剂量LMWH即能发挥出色的抗凝活性 半衰期较长，为UFH的24倍 皮下注射，可根据体重调整剂量，不需要实验室监 测，即使在门诊治疗也非常安全 出血危险性小,有污染风险,其他抗凝药物,华法林钠 VitK拮抗剂。、和蛋白C、蛋白S等。 水蛭素 TFPI 蛇毒类 如蝮蛇抗栓酶,与UFH比较LMWH的优势,LMWH成分均匀，分子量分布相当接
4、近4500Dlt. : 对因子Xa具有高度特异性的作用 与血浆蛋白和血小板的相互作用少 抗Xa /抗IIa比值比UFH高3倍: 是强效的抗血栓药物 疗效好，出血危险性小 与UFH相比，LMWH的半衰期长，生物利用度高 每日注射12次 临床疗效和生物学效果可以预测，重复性好 不需要监测,作用机理,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Activity (U/mg),不同低分子肝素的区别,Mw (Da) 分级分离方法 Enoxapa
5、rin-钠 3500-5500 -抽取裂解 - 碱 Nadroparin-钙 3600-5000 脱氨基裂解 亚硝酸 Reviparin-钠 4500-5000 脱氨基裂解 亚硝酸 Dalteparin-钠 5600-6400 脱氨基裂解 亚硝酸 Tinzaparin-钠 5600-7500 -抽取裂解 - 肝素酶 Certoparin-钠 6000-6700 脱氨基裂解 硝酸异戊酯 UFH 5000-30,000 从猪或者牛组织中抽取,低分子肝素与普通肝素分子量比较,根据HPLC分析图做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布图,X=4,500500,X=15,0006,0
6、00,FRAXIPARINE UH,2,000,6,000,10,000,20,000,Molecular mass(dalton),低分子肝素钙的特点,1、最先应用于临床并获得临床证据,临床用药最广泛. 2、平均分子量4500道尔顿，窄谱. 3、心功能不全时须限钠，对MI、UA时应用钙盐有利. 4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子 肝素钙更有利. 5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,病人耐受性差. 6、不含防腐剂. 7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2 ：1）,具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性. 8、钙盐较少出现皮肤瘀斑,钠盐用后瘀斑,病人依从性差.,Xa因
7、子抑制剂-璜达肝癸钠,1982：戊糖被首次化学合成 (Toulouse, France) 1988: 获得化合物专利（专利号：EP0084999B1） 2001: 璜达肝癸钠被批准用于骨科大手术后的VTE预防 2004: 璜达肝癸钠被批准用于VTE的治疗 2005: 璜达肝癸钠被批准用于腹部手术VTE的预防 2006: 璜达肝癸钠被批准用于内科病人的VTE预防 2007: 璜达肝癸钠被批准用于ACS 2008: 璜达肝癸钠在中国上市(2008年10月),璜达肝癸钠（安卓）的主要成分药理作用,主要成分为璜达肝癸钠 ，为全球独家生产的化学制剂，化学合成,成分单一。 药理作用与肝素和低分子肝素不同，
8、安卓选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控，达到疗效与安全的完美平衡。 - 与UFH和LMWH抗凝药物不同,化学合成保证了产品的稳定性,减少了个体差异. - 与UFH和LMWH抗凝药物不同,完全化学合成,不含来源于动物的成分,减少了生物源性污染的风险.,磺达肝癸钠临床主要应用范围及循证,治疗VTE,治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE,预防VTE,骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS
9、APOLLO,治疗ACS,治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6, 50 000 例患者,Xa因子抑制剂的临床DVT预防和治疗,骨科预防血栓的效果较低分子肝素（克赛）更好,总的危险性降低了55.2%(P=0.000000000000000001). 骨科预防和治疗血栓不增加出血倾向.,Xa因子抑制剂的临床ACS治疗,安卓 ACS抗凝治疗较低分子肝素（克赛）出血减少至少50%。 安卓 ACS抗凝治疗较低分子肝素（克赛）疗效高至少17% OASIS-6证明安卓可有效用于STEMI的患者，而低分子肝素没有此适应症。,Xa因子抑制剂
10、,新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意义. 临床效果和安全性又向前跨了一大步. 因子 即接触因子，内源性凝血的启动因子。当血管腔内滤器或支架植入，或血管旁路手术，或者血管腔内操作时，必然招致因子激活，此时建议应用UFH。,璜达肝癸钠（安卓）有何优势,新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意义. 临床效果和安全性又向前跨了一大步，选择性抑制Xa因子，抗凝作用更强,出血风险更少,更容易掌控。 安卓 DVT预防效果显著，安卓比低分子肝素减少至少50%的骨科大手术后DVT/PE的发生，且不增加出血风险。 安卓 ACS抗凝治疗较低分子肝素出血减少至少50%，疗效高至少17%，且可用于STEMI的患者。 与血小板无相互作用，临床上无显著HIT风险。 一日一次，无需根据体重调整剂量。 化学合成药物成分稳定单一,无肝素和低分子肝素存在的生物污染风险。,谢谢！,
