念珠菌定植与药物选择

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1、念珠菌定植 用药时机的探讨,一、相关概念,共生（commensalism）是指两种不同生物（人与 双歧杆菌）之间所形成的紧密互利关系，双方提 供有利于对方生存的帮助（相依为命）。, 寄生（parasitism）指一方获益而另一方不 受影响或一方获益而另一方受到损害的共生 关系 （人与蛔虫）。,定殖（colonization）微生物在人体特定部位定居， 并依靠人体提供营养物质不断生长、繁殖后代；多 数情况下并不导致健康宿主病变，特定条件下对非 健康宿主可引发相关感染（下呼吸道与白念）。,念珠菌可存在于健康人体的皮肤、整个消化道、上呼吸道、下泌尿道等，称为念珠菌 寄生、定植。,定植部位念珠菌感染，

2、多为浅部、半侵袭性真菌感染（病）,非定植部位念珠菌感染，均为侵袭性真菌感染（病）,非定植部位念珠菌多次出现 下呼吸道 腹腔 胸腔 血液 脑脊液,条件,无感染表现 且有人工管道,有感染表现 无人工管道,定植 定植 定植 定植 定植,感染定植,感染 感染 感染 感染,条件,条件,有感染表现 有人工管道,感染定植 感染定植 感染定植 感染定植 感染定植,医源性,二、念珠菌正常部位定植-感染-治疗的时机,Presented Focus on Fungal infections II. 2001,4.14-16.,我国社区与院内白色念珠菌正常部位定植（%）,口咽部 肠道 皮肤 泌尿道 阴道,社区健康人群

3、 7.08 6.60 0.99 1.55 4.63 住院患者 23.03 18.91 4.29 7.27 13.57,其他念珠菌，隐球菌，曲霉菌，接合菌及新月孢子菌等一般不属于正常菌群，一旦阳性并排除污染后即有意义,95%的粒细胞减少的病人，84%的非粒细胞减少的病人中所发生真菌感染都与他们先前所寄殖的真菌是一致的。,ICU念珠菌定植患者进展侵袭性念珠菌病的百分比显著高于非念珠菌定植患者,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 55 (2006) 293 301,进展为IC的百分比,P=0.02,P=0.04,P=0.01,念珠菌定植可进展

4、为侵袭性念珠菌病,2238%定植可发展为 侵袭性真菌感染,同时在两个部位，两次以上找到真菌，排除污染，即时 患者无明显的发热等症状，也要考虑有深部真菌感染 在同一部位 2 次或 2 次以上发现同一真菌，其发生真菌 血症的危险性大约是 30%-50% 这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌生长密 度增加而增加 2001,4.14-16. Washington D.C. U.S.A. Abstracts P25 Patricia Munoz et al,Intermation Journal of Antimicrobial Agents 15,2000;83-90,念珠菌定植与定植部位感染

5、及血流感染,有相应高危因素,高危因素：有关基础疾病 恶性实体肿瘤，尤其是晚期合并恶液质 结构性肺疾病（支扩、肺囊肿、囊性肺纤维化等） 肺结核空洞 坏死性血管炎伴肺内空洞形成或鼻窦受累 COPD 消化道反复穿孔或穿孔时间24h、存在消化道瘘或其他有可能导致肠 壁完整性较长时间破坏的肠道疾病 糖尿病，尤其是合并酮症酸中毒 严重烧伤或创伤伴皮肤缺损 肝硬化 严重营养不良 脑血管病合并吞咽功能障碍,导致的感染 念曲或念曲,国家卫生行业标准侵袭性真菌感染诊断（讨论稿）,高危因素：有关诊疗措施 留着血管内导管 血液净化治疗 植入人工假体 持续广谱抗生素治疗超过 2 周 有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术或

6、急诊再次腹腔手术 全胃肠外营养 留置尿管 留置胆道 T 管或浆膜腔引流管 留置颅脑引流管,国家卫生行业标准侵袭性真菌感染诊断（讨论稿）,导致的感染 几乎全是念,同时在两个部位，两次以上找到真菌，排除污染，即时 患者无明显的发热等症状，也要考虑有深部真菌感染 在同一部位 2 次或 2 次以上发现同一真菌，其发生真菌 血症的危险性大约是 30%-50% 这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌生长密 度增加而增加 2001,4.14-16. Washington D.C. U.S.A. Abstracts P25 Patricia Munoz et al,Intermation Journal

7、 of Antimicrobial Agents 15,2000;83-90,念珠菌定植与定植部位感染及血流感染,有相应高危因素,腹部大手术后 3 周内约有 25% 的患者发生念珠菌血症 念珠菌菌尿与院内念珠菌血症显著相关,念珠菌定植与念珠菌血症,Hollenbach E.Mycoses. 2008 Sep;51 Suppl 2:12-24.,念珠菌定植对大鼠 AM 杀菌作用的影响,Roux D, et al. Crit Care Med 2009; 37:10621067,预防性用药时机-1：念珠菌定植-针对可能的感染,同时在两个部位，两次以上找到真菌，排除污染，即时 患者无明显的发热等症状

8、，有相应高危因素 在同一部位 2 次或 2 次以上发现同一真菌，特别是有高危 因素 真菌寄殖部位的增多或真菌生长密度增加，特别是有高危 因素 念珠菌尿，104或有高危因素的存在或要进行尿道操作,0d 3d 9d,大肠内容物念珠菌数量（log cfu/g）,7 6 5 4,治疗天数,高危因素联合作用对念珠菌定植强度的影响,Candida Colonization Index,监测5个临床标本： 胃液、气道分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子 CI（Colonization Index）: 阳性临床标本的比例 0.5 口咽、直肠拭子： 1CFU 胃液、尿 102 CFU/ml 痰： 104 CFU/ml

9、 CCI（corrected CI） 0.4 口咽、直肠拭子： 102 CFU 胃液、尿、痰： 105 CFU/ml,Ann Surg. 1994 220: 751-758,正常定植部位定植强度变化提示侵袭性感染,定植指数与校正的定植指数预测感染的可能性,ICU患者念珠菌血症的高危因素,一项10年(1990-2000)回顾性荟萃分析结果显示(N=51)7 全部患者高危因素比例(%),患者比例(%),Charles PE et al. Intensive Care Med. 2003;29:2162-2169.,侵入性念珠菌感染的危险因素,1.Dean DA, Burchard KW. Worl

10、d J Surg. 1998;22:127-134. 2.Edwards JE Jr, Bodey GP, Bowden RA, et al. Clin Infect Dis. 1997;25:43-59. 3. Fass RJ, Goff DA, Sierawski SJ. J Antimicrob Chemother. 1996;38:915-916. 4. Cornwell EE, Belzberg H, Berne TV, et al. Am Surg. 1995;61:847-850 5. Bodey G, Wingard JR. Current Oncology. 1996;3(s

11、uppl 2):S4-S10 6.Bow EJ, Loewen R, Cheang MS, Schacter B. Clin Infect Dis. 1995;21:361-369. 7.Samonis G, Skordilis P, Maraki S, et al. Clin Infect Dis. 1998;27:283-286.,广谱抗生素的应用4天,念珠菌尿(菌落计数105/ml),应用抗生素3种,念珠菌寄植 2 处,入住ICU 4天,全胃肠外营养(TPN),机械通气 48小时,粒细胞减少,APCHE II 评分10分,中央静脉插管,腹腔外科手术,皮质类固醇使用,免疫功能低下,组织损伤

12、或坏死,化疗,糖尿病,放疗,器官移植,癌症（特别是血液恶性肿瘤）,CI/CCI 的临床应用,单中心，前瞻（n=478），回顾对照（n=455） 住院时间5天SICU CCI 0.4 氟康唑 800mg d1；400mg/d 2ws 结果： SICU获得念珠菌感染率：2.2%-0%（p0.001） 耐药念珠菌感染率：光滑、克柔没有增加,Piarroux R, et al. Crit Care Med. 2004; 32: 2443-2449,预防性用药时机-2：念珠菌定植强度-针对可能的感染,Benot P. Guery, et al. Intensive Care Med (2009) 35:

13、206214,当患者校正定植指数 0.4时开始早期治疗,确诊真菌感染发病率(%),探讨早期抗真菌治疗对预防外科重症患者确诊念珠菌病发病率的影响,念珠菌评分（candida score） ICU,Leon C, et al. Crit Care Med. 2006;34(3):730-7.,定植（不考虑强度） 高危因素,床旁评分值为 2.528 时，结果的敏感性与假阳性率都较好；因此，确定 2.5 为临界值。 床旁评分值2.5时，敏感性为81%，特异性为74% 评分2.5分的患者，确诊念珠菌感染的可能性是 2.5分患者的7.75倍,床旁评分值 2.5 时，提示开始早期抗真菌治疗将使此类患者受益,

14、念珠菌评分 ICU,预防性用药时机-3：念珠菌评分-针对可能的感染,对于气道分泌物念珠菌分离阳性患者，需注意监测（校正）定植指数或念珠菌评分，达到阈值时，进行预防性治疗可能有助于改善患者预后，减少念珠菌血症的发生。,念珠菌属于类酵母样菌，有酵母相和菌丝相 酵母相为芽生孢子，在无症状寄居及传播中起作用，不引起症状 菌丝相为芽生孢子伸长呈假菌丝，大量繁殖，侵袭组织能力加强，出现临床症状 需要注意的是，念珠菌中的光滑念珠菌不能产生假菌丝/菌丝，所以，临床不能因为“镜检念珠菌处于酵母相”就排除感染,念珠菌定植与侵袭的形态不同与感染,酵母相,菌丝相,假菌丝无隔、无分支,念珠菌多为假菌丝,定植伴侵袭：以菌

15、丝 形态出现,白念菌丝型,酵母细胞型,定植形态： 单纯定植：以孢子或酵 母细胞形出现,通过念珠菌形态鉴别定植与感染 有学者通过假菌丝生长与否来判断感染与定植，该方法的不足是 光滑念珠菌不产生假菌丝 白念长假菌丝会受pH值、营养因素的影响,不能忽视对定植菌的直接镜检,尿，便，痰涂片中找到真菌的临床意义,菌丝（-） 1）不产菌丝的真菌感染。 2）真菌处于静息状态，患者为带菌者。 治疗：根据临床症状、病人情况、是否存在高危因素、存在 多少酌情给与经验性治疗 菌丝（+） 1）酵母类真菌（多为白念）繁殖过程中形成芽孢连接 假菌丝 2）霉菌营养或繁殖菌丝，为真菌丝（如毛霉菌，曲霉 菌感染） 治疗：说明致病真菌处于活动期，繁殖期，可以诊断为真菌 感染应开始抗真菌治疗。,预防性用药时机- 4：念珠菌定植形态-针对可能的感染,定植到入侵的转化： 主要取决于定植菌数量/毒力,三、念珠菌下呼吸道定植的危害与用药时机,入侵到感染的转化: 主要取决于宿主免疫状态,真菌菌入侵组织后如果局部的免疫状态低下或缺失，就可能会发生侵袭性感染 若感染的菌株突破局部粘膜屏障，就有可能播散至血液 此时，若全身免疫力低下或缺失就会累及其它脏器,感染、播散,呼吸道念珠菌定植与 VAP 的关系,Azoulay E, et al. CHEST 2006; 129:110117,念珠菌定植对 VAP 患者病死率的影响,Hamet