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1、2015国际新发表的心内科观点,口服抗栓药的应用：十大要点,抗血栓形成药物包括抗血小板药物和抗凝药物，可用于多种心血管疾病的预防和治疗。3月11日，柳叶刀杂志发表的一篇文章回顾了常用抗栓药物的发展历程和药理特性。以下为抗栓药物药理学方面的十大要点。 1、抗血栓形成药物包括抗凝药和抗血小板药，常用于各种心血管疾病。在选择抗栓药时应该考虑其疗效/安全性比值。,口服抗栓药的应用：十大要点,2、口服抗血小板药的靶标为血小板的粘附、激活或聚集，以防止血栓的形成。阿司匹林小剂量应用可以选择性抑制环氧酶（COX）-1以发挥抗血小板效应，大剂量可以抑制COX-1和COX-2，还具有抗炎和镇痛作用。阿司匹林可导
2、致血小板（寿命7-10天）永久性和不可逆的失活。阿司匹林在通过胃肠道时可迅速被粘膜吸收，普通阿司匹林在30分钟达到血浆浓度峰值，肠溶阿司匹林在4小时达到峰值。由于这个原因，建议急性冠脉综合征（ACS）患者嚼服普通阿司匹林150-325mg以加速疗效的产生。,口服抗栓药的应用：十大要点,3、P2Y12受体拮抗剂（如氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛）可提供额外的抗血小板效应，作用强于阿司匹林。氯吡格雷和普拉格雷均为前体，需要生物转化，从无活性物质转化为活性产物。负荷剂量的氯吡格雷（600 mg）可在2小时内发挥抗血小板作用，而负荷剂量的普拉格雷（60 mg）可在30分钟起效。这两种药物的消除时间均比较
3、缓慢，为7-10天。普拉格雷禁用于既往有卒中或TIA病史的患者，不建议年龄75岁的患者使用，因为会增加出血风险。 4、替格瑞洛通过独特的机制抑制P2Y12，与氯吡格雷或普拉格雷相比作用可更快消除。替格瑞洛负荷剂量为180mg，随后给予维持剂量90mg，每日2次。替格瑞洛可在用药30分钟内抑制40%的抗血小板，但在大多数ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者在服药后至少需要4小时才能达到有效抑制作用。应避免联合使用替格瑞洛和强有力的CYP3A4抑制剂或诱导剂、CYP3CA4底物（如辛伐他汀或洛伐他汀）和西柚汁。,口服抗栓药的应用：十大要点,5、Vorapaxar和Atopaxar是凝血酶受体拮抗
4、剂，可抑制凝血酶诱导的血小板聚集。Vorapaxar已被FDA批准用于心梗或周围血管疾病患者，但不能用于既往有卒中、TIA或颅内出血的患者。 6、维生素K拮抗剂（如华法林）是最常用的口服抗凝药。华法林可破坏维生素K依赖性凝血因子（II、VII、IX、X、蛋白C和S）的形成。华法林的半衰期为40小时，与临床效果延迟（48 - 72小时）相关，因其通过维生素K抑制间接起效。通过输注维生素K或凝血因子可逆转华法林的作用。华法林的治疗窗较窄，有许多药物-药物和药物-食物相互作用，而且需要频繁的血液检测。,口服抗栓药的应用：十大要点,7、非维生素K类口服抗凝药又称新型口服抗凝药（NOAC），包括直接凝血
5、酶抑制剂达比加群和Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。这些药物起效迅速；均至少部分通过肾脏排泄，因此需要根据肾功能障碍的程度调整用药剂量。每种药物都有重要的药物-药物相互作用，包括P-糖蛋白底物（如，维拉帕米、决奈达隆和胺碘酮）。 8、NOAC的用药剂量对于特定的适应证是单一的。对于静脉血栓栓塞的患者，起始治疗可以给予注射用肝素（-达比加群和依度沙班）和高剂量NOAC（-利伐沙班和阿哌沙班）。起始治疗之后，可以用NOAC的常规剂量（前文括号中指定的NOAC），但较低剂量的药物有时适用于二级预防阶段（阿哌沙班）。,口服抗栓药的应用：十大要点,9、总体来说，所有四种NOAC均已被证明：在房
6、颤患者的卒中预防试验中，与华法林相比能够降低颅内出血风险。但是，许多NOAC（达比加群、利伐沙班和依度沙班）在这些研究中被证明会增加胃肠道出血风险，这可能与活性NOAC药物（不通过胃肠道吸收）的浓度不同相关。 10、不建议对NOAC进行常规监测。然而，必要时凝血酶原时间（PT）可用于Xa因子抑制剂的定性评估；APTT可用于直接凝血酶抑制剂的监测。目前临床上还没有NOAC的直接解毒剂。,ACS口服抗血小板药物：十大要点,血小板介导的血栓形成时急性冠脉综合征（ACS）的主要病理生理机制。因此，抗血小板治疗是ACS防治的基石。3月11日，柳叶刀杂志发表的一篇文章回顾了关于口服抗血小板治疗药物的主要试
7、验及其对临床实践的影响，并对持续不断的争议进行了回顾总结。以下是关于口服抗血小板药物治疗ACS的十大要点。 1、 血小板介导的血栓形成是ACS的主要病理生理机制，抗血小板治疗是ACS防治的重要组成部分。 2、 历史上，第一个显示出急性心肌梗死治疗获益的抗血小板药物是阿司匹林，该药能够阻断血栓素A2的形成。,ACS口服抗血小板药物：十大要点,3、 CURE试验确立了阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂氯吡格雷对非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）患者的获益；结果显示，与安慰剂相比，双联抗血小板治疗可使复合终点事件（包括心血管死亡、心肌梗死和卒中）减少20%。 4、 然而，氯吡格雷用于ACS治疗存
8、在重要的局限性。例如，抗血小板聚集作用为中等，起效和失效较慢等。,ACS口服抗血小板药物：十大要点,5、 普拉格雷是第二代噻吩并吡啶类药物。与氯吡格雷类似的是该药需经细胞色素酶从无活性形式转化为有活性的代谢产物；但与氯吡格雷不同的是普拉格雷起效迅速而且可更完全地代谢为有活性的产物。 6、 替格瑞洛直接作用于P2Y12受体，无需代谢活化，因此该药不依赖于细胞色素P450酶。与氯吡格雷相比，替格瑞洛作用更迅速、更强效、更持久。,ACS口服抗血小板药物：十大要点,7、 由于在关键试验中，普拉格雷和替格瑞洛的结果均优于氯吡格雷，欧洲和美国的指南均支持：对大多数ACS患者，首选这些新型抗血小板药物（而不
9、是氯吡格雷）联合阿司匹林作为一线治疗。值得注意的是，普拉格雷仅适用于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者。 8、 尽管对于大多数患者来说，新型P2Y12受体抑制剂比氯吡格雷更有效，但它们也有局限性：增加出血风险；并不消除剩余的缺血风险；成本大大高于氯吡格雷（目前有仿制药）；虽然比氯吡格雷起效更迅速，但在一些情况下（如，ST段抬高型心肌梗死）抗血小板作用可能不充分。,ACS口服抗血小板药物：十大要点,9、 目前的数据显示，一些第一年尚无并发症且无高出血风险的ACS患者可以接受持续或长期的抗血小板治疗。 10、关于新型药物、治疗策略和药物联合治疗以及治疗持续时间的更多试验数据不断出现，将有助于
10、明确未来的治疗推荐。,替格瑞洛使用临床常见问题,一、哪些患者应首选替格瑞洛 1、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者 STEMI患者病情紧急，需要尽快治疗干预。有数据显示，患者每延误30分钟，1年死亡相对风险增加7.5%。2014年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会（ESC/EACTS）心肌血运重建指南推荐首次医疗接触到PCI手术（FMCTB）时间缩短为90min，入院至PCI手术时间（DTB）缩短为60min。而替格瑞洛为非前体药物，经肠道吸收后无需肝脏代谢激活，直接作用于血小板的P2Y12受体，30min时血小板聚集降低41%，2小时降低89%。因此，替格瑞洛药效具有更快、更强、更高的特点
11、。 ATLANTIC研究证实STEMI患者尽早使用替格瑞洛显著降低支架血栓风险；研究中院前vs院后给药时间相差30min，院前给药使24h与30天支架血栓率明显降低，说明院前给药在预防支架血栓方面有明确疗效。,替格瑞洛使用临床常见问题,2、中高危非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）：合并糖尿病（DM）、合并慢性肾脏病（CKD）、基线肌钙蛋白水平升高、复杂冠脉病变 除STEMI患者外，存在下列情况的NSTE-ACS患者心血管事件与死亡风险更高，也推荐其应用替格瑞洛。 合并DM者：与无DM者相比，1年死亡风险增加39%HR 1.39（1.171.65），P0.001； 合并CKD者：与
12、无CKD者相比，1年死亡风险1.19倍RR 1.03（1.001.05），P=0.0001； 基线肌钙蛋白水平升高者：基线Tnl每增加1ng/ml，42天死亡风险增加1.03倍RR1.03（1.001.05），P=0.03； 既往心梗史者：与无再发心梗者相比，6个月内再发MI者1年死亡风险增加3.21倍HR 3.21（2.045.07），P0.001；6个月后再发心梗者1年死亡风险6.23倍HR 6.23（4.499.79），P0.001； 复杂冠脉病变者：与非复杂冠脉病变者相比，其（SYNTAX32）发生死亡、MI和血运重建风险增加1.85倍HR 1.85（1.552.20），P0.001。
13、,替格瑞洛使用临床常见问题,二、之前使用氯吡格雷能否改用替格瑞洛？ 2014ESC/EACTS血运重建指南对于NSTE-ACS抗血小板治疗推荐：替格瑞洛（180mg负荷剂量，90mg bid维持）用于中高危缺血风险且无禁忌症的患者，且不受初始治疗策略（包括接受氯吡格雷预治疗）影响（I，B）。PLATO研究显示，无论患者之前是否使用氯吡格雷负荷剂量治疗，且无论治疗策略（侵入或非侵入），替格瑞洛治疗获益一致。 患者从氯吡格雷换成替格瑞洛血小板聚集抑制率（IPA）绝对升高26.4%，可更强的抑制血小板聚集，且无需再次负荷剂量治疗。与氯吡格雷不同，替格瑞洛的心血管获益不受基因型影响，因此当使用替格瑞洛
14、代替氯吡格雷时，携带CYP2C19功能缺失等位基因者也可获益。 替格瑞洛中国和美国说明书均指出，已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛,替格瑞洛使用临床常见问题,三、替格瑞洛的联合用药问题 1、与阿司匹林联用 PLATO研究亚组分析显示，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此欧洲指南推荐联用替格瑞洛时，阿司匹林的维持剂量为75100mg/天。 2、与GPb/a联用 无论是否合用GPb/a抑制剂或肝素，替格瑞洛均获益，且未出现不良事件。 3、与PPI联用 PLATO-PLATELET亚组分析显示，与氯吡格雷不同，替格瑞洛无论是否联用PP
15、I，都不影响其抗血小板疗效。替格瑞洛是可直接作用于ADP受体的活性成分，药物清除主要经CYP3A4，尚未发现经CYP2C酶的代谢途径。因此，替格瑞洛可避免与PPI产生显著的药代动力学影响。,替格瑞洛使用临床常见问题,四、替格瑞洛的安全性问题 1、出血风险 PLATO研究表明替格瑞洛不增加主要出血事件。为何替格瑞洛更强抑制血小板聚集但不增加出血风险呢？因为替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合，产生抑制血小板作用后可完整离开受体，恢复血小板原有功能，降低出血风险。而噻吩并吡啶类药物与受体结合后使其永久失活，血小板功能恢复只能依赖与血小板再生，因而出血风险较高。 2、呼吸困难 替格瑞洛所致大多数呼吸困难
16、为轻至中度，多在早期单次发作，可能与细胞外腺苷水平升高有关，但不影响呼吸困难者的肺功能，无需停药即可缓解。研究者认为仅2.2%患者的呼吸困难与替格瑞洛治疗相关。若患者出现新的、持续或加重的呼吸困难，应仔细研究，如果无法耐受，则应立即停药；有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。 对于无法吞咽整片药物的急性冠脉综合征（ACS）患者，近日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了替格瑞洛压碎或溶于水吞服，或者经鼻胃管给药的方式。 替格瑞洛适用于ACS患者预防血栓性心血管事件，包括不稳定性心绞痛、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者。,替格瑞洛使用临床常见问题,【小结】 STEMI患者、中高危NSTE-ACS患者（合并DM、CKD、基线肌钙蛋白水平升高、复杂冠脉病变）应首先使用替格瑞洛。 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。 替格瑞洛应联用小剂量阿司匹林（75100mg/天），与GPb/a抑制剂合用不增加临床不良事件。替格瑞洛无
