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1、第24章 作用于心血管系统离子通道的药物,1.心血管系统离子通道 2.作用于心血管系统离子通道的药物,2,第一节.心血管系统离子通道,一.离子通道研究简史 电压钳：直接测定膜电流并分析电流的离子成分 Hodgkin & keens,1963Nobel Prize 膜片钳：记录膜离子单通道电流，可用于直径较小细胞 Neher&Sakmann,1991Nobel Prize,3,离子通道(ion channel )：是细胞膜上的一种特殊整合蛋白，对某些离子能选择通透，是细胞生物电活动的基础。 研究离子通道的意义： 研究膜离子通道的通透机制及各种药物选择性作用于药物的机制，对阐明： 细胞生物电现象(
2、心电、脑电、肌电、胃肠电图）； 疾病的发生原因； 疾病的防治有重要意义。,4,5,二.离子通道的分类、特性及生理功能,（一）分类,非门控离子通道：背景/漏通道,6,（二）特性,基本特性： （1）离子选择性（selective）： 通道对离子大小的选择性及电荷选择性 （2）门控性（gating） 静息态；激活态；失活态 （3）通透性（permeation）,基本功能：产生细胞生物电现象，与细胞兴奋性直接相关。,（三）功能,7,离子通道的特性：,激活activation,失活 inactivation,8,心肌细胞膜电位离子基础,0期：去极 快Na内流 1期：快速复极化期： K外流 2期：缓慢复极
3、化期（平台期）：Ca2+内流，K外流 3期：快速复极化末期：K外流 4期：静息期：排Na、Ca2+，回摄K,9,N,C,P,P,P,P,D1,D2,D3,D4,细胞外,细胞内,一. 电压门控的离子通道的分子结构与功能关系,电压门控的钠、钙通道,电压感受器（voltagesensor）,亚基,S4：主导 S5S6:P区,10,电压门控钠通道,钠通道：选择性允许Na跨膜通过，主要功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。（内向） 主要分布：心房肌、心室肌细胞和希普系统 特征： （1）电压依赖性： 去极化达一定水平被激活，产生内向钠电流（INa）； 达到最大效应后，通道完全失活而闸门关闭 （2）激活和失活速度
4、快：1ms，10ms （3）有特异性激活剂和阻滞剂： 激活剂:树蛙毒素（batrachotoxin，BTX);木藜芦毒素grayanotoxin, GTX 阻滞剂:河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和蛤蚌毒素（saxitoxin，STX),11,心肌类钠通道分类,12,（三）电压门控钙通道,1.钙通道特征 （1）电压依赖性： 去极化时通道开放所需电压在各类通道不同 （2）激活速度缓慢（2030ms) （3）对离子选择性较低： 正常状态下能选择性通透Ca2+，细胞外Ca2+下降时，也允许Na+通过 是调节细胞内Ca2+浓度的主要途径。,13,钙调控理论,Ca2+内流：leak syst
5、em; VDC/ROC; Na+/Ca2+ exchange,Ca2+释放：以Ca2+释Ca；IP3途径,Ca2+ pump: plasmic membrane; SR membrane,14,2.钙通道分类,15,L-型钙通道CaL,二氢吡啶类（DHPs）钙通道阻滞剂选择性阻滞此类钙通道，又称DHPs敏感的钙通道。 （1）L-型钙电流是影响心脏兴奋-收缩耦联及血管舒缩的关键环节 （2）心脏窦房结的自律性和房室结的传导性也依赖于CaL,16,（四）电压门控钾通道,目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。 广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体。 在调节细胞的膜电位和
6、兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重要作用。,17,18,四.配体门控离子通道,1.乙酰胆碱激活的钾通道KAch 2.钙激活钾通道KCa： 高电导(BK);中电导(IK);低电导(SK); 3.ATP敏感钾通道KATP 有特异性的通道开放剂和阻滞剂。 开放剂：克罗卡林，二氮嗪、阿普卡林、吡那地尔； 阻滞剂：格列本脲、甲苯磺丁脲,KAch、 KCa、 KATP：均具内向整流性 内向整流性：指通过通道的电流向胞内流动比向胞外流动更容易。,19,动作电位各时相的电流,20,第二节作用于心血管系统离子通道的药物,一.作用于钠通道的药物（钠通道阻滞药） 局麻药、抗癫痫药和I类抗心律失常药 二.作用于钾通道的药
7、物 1.钾通道阻滞药 （potassium channel blockers, PCBs) 非选择性：四乙基铵（TEA），四氨基吡啶（4-AP） 选择性：磺酰脲类降糖药KATP，新III类抗心律失常药IKr 2.钾通道开放药 （potassium channel openers, PCOs) 三.作用于钙通道的药物（钙拮抗药）,21,钾通道开放药PCOs,目前合成的钾通道开放药均作用于KATP PCOs的分类： 苯并吡喃类：克罗卡林（cromakalim） 吡啶类：尼克地尔（nicrandil） 嘧啶类：米诺地尔（minoxidil） 氰胍类：吡那地尔（pinacidil） 苯并噻二嗪类：二氮
8、嗪（diazoxide） 硫代甲酰胺类：RP25891 1，4二氢吡啶类：尼古地平（nigudipine）,通过激活血管平滑肌钾通道，产生降压和舒张平滑肌作用。,22,PCOs的临床应用,（1）高血压：吡那地尔；米诺地尔 开放钾通道，使膜超极化，舒张阻力血管而降压 （2）心绞痛和心梗：尼可地尔 优先扩冠且能防止心肌顿抑、限制梗死面积、模拟缺血预处理。 （3）心肌保护作用 直接激活缺血心肌KATP通道，使膜超极化，恢复紊乱的电解质及电生理平衡，降低能耗，减轻Ca2+超载和自由基损伤。 （4）充血性心衰：尼可地尔 （5）其他 扩张脑血管， 镇咳,23,三.作用于钙通道的药物,抑制细胞外钙内流，降低
9、细胞内Ca2+浓度。,24,钙通道阻滞药的作用方式,频率依赖性或使用依赖性： 钙通道在单位时间内开放的次数越多（心率越快），维拉帕米越容易进入细胞，因尔它对钙通道的阻滞作用越强；反之，不易进入细胞，对通道的阻滞作用也越小。,25,（三）钙通道阻滞药的药理作用,1.对心脏的作用：负性肌力、负性频率、负性传导 2.对平滑肌的作用：舒张 3.抗动脉粥样硬化作用： a.减少钙内流，减轻Ca2+超载造成的动脉壁损害 b.增加血管壁顺应性 c.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 d.降低细胞内胆固醇水平 4.对红细胞和血小板结构和功能的影响 5.对肾脏功能的影响：,26,Ca通道阻滞药的体内过程： 首过效应，生物利用度较低 临床应用 1.高血压 2.心绞痛 3.心律失常 4.脑血管疾病 5.其他 支气管哮喘、偏头痛,27,心肌顿抑（myocardial stunning）： 短时心肌严重缺血复灌后，尽管心肌供血正常，组织的可逆性损伤得到恢复，但局部心肌收缩功能恢复延迟。这一现象称。 心肌冬眠（myocardial hibernation） 在心肌缺血情况下发生的心肌收缩功能障碍，原因为冠脉流量降低，恢复冠脉供血可使人心肌收缩功能恢复。,
